鐮狀細胞病（SCD）是一種嚴重進行性的、使人衰弱的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變導致異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的產生。因紅細胞呈鐮刀狀而得名。對于患有SCD的成人和兒童來說，這意味著痛苦的危機和其他改變生命或威脅生命的急性并發癥，如急性胸腔綜合征（ACS）、中風和感染。如果患者在急性并發癥、血管病變和終末器官損害中存活，由此產生的并發癥可導致肺動脈高壓、腎功能衰竭和早期死亡。

總部位于美國的藍鳥生物公司（bluebirdbio）已開發了用于治療鐮狀細胞病的基因治療藥物LentiGlobin（也稱Zynteglo）。2019年5月，Zynteglo已獲歐盟有條件批準。去年又被歐洲藥品管理局（EMA）授予優先藥物資格，被美國食品藥品監督管理局（FDA）授予治療鐮狀細胞病的孤兒藥資格。該藥物價格為177萬美元，系全球第二昂貴的藥物。

然而，近日，《Science》頭條新聞發布了一條關于Zynteglo臨床試驗非常不好的消息。

當兩名參與臨床試驗的患者患上了白血病樣癌癥后，藍鳥生物已經終止了對LentiGlobin基因治療鐮狀細胞病的1/2和3期臨床研究。該公司目前正在調查其用于傳遞治療性基因的病毒是否引起了癌癥，但該消息使人們對這種療法的風險重新產生了擔憂。

加州大學洛杉磯分校的Donald Kohn博士領導了這項鐮狀細胞病和其他疾病的基因治療試驗，他說：“癌癥也有可能是由于患者接受了為基因傳遞做準備的化療引起的；但不管是什么原因，這的確是一個令人遺憾的進展。”

在藍鳥生物公司的臨床試驗中，科學家們移除了一名患者的血液干細胞，并用一種與HIV相關的改良病毒在培養皿中進行治療。它攜帶著編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是為了彌補患者對這種分子的缺陷基因。由于患者的細胞在體外被治療，因此這一步驟被稱為“離體”，然后醫生再將細胞注入患者體內。

目前，14名接受了最新版本基因治療的患者已經幾乎擺脫了因鐮狀紅細胞引起的痛苦危機。

但今天傳來的消息稱，一名5年前在其中一項研究中接受治療的患者已經發展成急性髓系白血病（AML）。另一名患者患有骨髓增生異常綜合癥（MDS），也會發展為AML。同一項研究中的前一位患者于2018年發展成了MDS，但測試顯示，這很可能是由于損傷DNA的化療清除了患者的血細胞導致的。

盡管如此，基因治療仍可以發揮更直接的作用。在過去的小型臨床試驗中，幾名患有遺傳性免疫疾病的男孩接受了類似的離體基因治療后發展為白血病。在這些病例中，一種攜帶治愈性基因進入細胞的小鼠病毒將其遺傳物質插入到一個啟動癌癥基因的位點。然后，研究人員轉向了一種可能更安全的傳遞系統，即一種慢病毒，該慢病毒也將其攜帶的基因插入宿主的DNA中，但在不會觸發癌癥基因的位置。2019年的一份報告顯示，接受慢病毒基因治療的猴子已經發展出白血病樣疾病，這表明癌癥的風險并未消除。

藍鳥生物公司今天告訴投資者，盡管他們的科學家已經發現該病毒將DNA插入到了接受治療的AML鐮狀細胞患者白血病細胞的染色體中，但他們仍未查明其位置。他們將觀察病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近，并驅動了其活性。該公司表示，這些測試可能需要幾周時間。

同時，藍鳥生物已停止在歐洲銷售的一種經批準的治療方法，該療法使用了同一種載體治療血液病β地中海貧血。該公司股價今天暴跌38%。

去年，另一項使用CRISPR基因編輯工具開啟胎兒血紅蛋白形式的鐮狀細胞疾病臨床試驗報告了有希望的結果。這種治療并不依靠病毒來傳遞CRISPR。取而代之的是，它利用電擊使CRISPR編輯分子進入培養皿中的細胞。然而，CRISPR本身可能會產生脫靶效應并重排染色體，關于是否會引發癌癥的問題可能在數年內無法得知。

藍鳥生物去年12月的一篇新聞報道，血友病基因治療試驗中的一名患者患了肝癌。另一家基因治療公司uniQure計劃探索其腺相關病毒載體（AAV）的潛在作用。AAV被認為比慢病毒在基因治療方面更安全，因為它們并非旨在將其外源DNA插入細胞的基因組中，但已有動物研究發現，它們有時可以做到這一點。(生物谷Bioon.com）

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