一、背景簡介

隨著腫瘤免疫治療的發(fā)展，細胞免疫治療在惡性腫瘤中的治療潛力得到越來越多的關(guān)注。其中，嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）在淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，如B淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等的治療中展現(xiàn)出非常有吸引力的治療前景。由于CAR-T細胞治療屬于非常前沿的產(chǎn)品，國內(nèi)、國外監(jiān)管機構(gòu)對產(chǎn)品的特性、尤其是臨床療效和安全性風(fēng)險的特點和評價還在不斷積累經(jīng)驗，尚未制定出成熟的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

目前，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）收到多家企業(yè)或研究機構(gòu)遞交的CAR-T細胞治療淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗申請。CDE在審評過程中發(fā)現(xiàn)，申請人遞交的臨床試驗方案在受試者篩選、療效預(yù)后指標(biāo)、風(fēng)險控制等方面存在很多共性問題，可能影響受試者的安全性和療效判斷。

為了進一步促進我國CAR-T類細胞產(chǎn)品治療淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤的新藥臨床試驗的規(guī)范開展，保障患者在臨床試驗期間的權(quán)益和安全性，我中心對上述共性問題進行了梳理并與相關(guān)領(lǐng)域的臨床專家進行了探討，旨在與專家和業(yè)界在科學(xué)設(shè)計和開展CAR-T細胞治療產(chǎn)品臨床試驗方面達成共識，本文中的相關(guān)內(nèi)容及考慮要點可能隨著CAR-T類細胞治療臨床研究和相關(guān)疾病臨床實踐經(jīng)驗的積累而進一步完善。同時，也鼓勵申辦方或研究者在此基礎(chǔ)上，結(jié)合具體產(chǎn)品的種類特征和研究進展，根據(jù)實際情況制定更有利于探索產(chǎn)品有效性和安全性的臨床試驗方案。

二、臨床試驗設(shè)計中的考慮

（一）受試者年齡

在以急性B淋巴細胞白血病為適應(yīng)癥的臨床試驗中，考慮到兒童及青少年與成人患者在致病原因、免疫表型、染色體異常、化療方案、臨床預(yù)后等方面存在較大差異，而上述差異又可能對臨床試驗中的干預(yù)手段（細胞治療）的反應(yīng)帶來差異，因此，建議不要在一項臨床試驗中同時招募兒童及青少年患者與成年患者，申請人可基于不同年齡患者的臨床發(fā)病和治療預(yù)后等方面的特點，設(shè)計科學(xué)合理的試驗方案，在兒童及青少年患者與成人患者中分別開展研究。

（二）受試者入選標(biāo)準(zhǔn)

1、急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）

成人ALL患者接受系統(tǒng)治療后，完全緩解（CR）率可達70%～90%，3～5年無病生存（DFS）率達30%～60%；兒童ALL患者的長期無事件生存率可達70%～80%。因此，為保護受試者利益，應(yīng)首先考慮讓患者接受現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)治療。而對于免疫細胞產(chǎn)品的臨床試驗則應(yīng)選擇在缺乏有效治療手段的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）患者中開展，以期患者參與臨床試驗的獲益能大于風(fēng)險。申請人應(yīng)在臨床試驗方案中明確復(fù)發(fā)性或難治性ALL的定義，例如首次緩解后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)；標(biāo)準(zhǔn)化療方案2個周期未達到完全緩解的初次難治，或一線或多線挽救化療后未達到完全緩解或復(fù)發(fā)；或自體或異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)等。

對于費城染色體陽性（Ph+）的受試者，參加臨床試驗前應(yīng)至少接受過兩種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物治療后復(fù)發(fā)或難治，或者不耐受TKI類藥物治療。同時，鼓勵申請人根據(jù)臨床研究的新進展合理調(diào)整受試者的招募標(biāo)準(zhǔn)，例如伴t315i突變的Ph+ ALL患者對一、二代TKI類藥物耐藥，在缺乏有效的TKI類藥物治療的情況下，不要求患者必須接受至少兩種TKI類藥物治療。

2、B細胞淋巴瘤

B細胞淋巴瘤是一組起源于B淋巴細胞的異質(zhì)性腫瘤，具有不同分子特性和預(yù)后，臨床病理亞型可分為侵襲性（生長快速或高等級，如彌散性大 B 細胞淋巴瘤）和惰性（生長緩慢或低等級， 如FL，CLL等）。為保護受試者權(quán)益，CAR-T細胞臨床研究應(yīng)選擇前期進過規(guī)范治療，目前缺乏有效治療手段的復(fù)發(fā)性或難治性患者中開展。由于不同病理亞型患者可選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和疾病進展特征不同，針對侵襲性疾病應(yīng)考慮至少二線治療失敗后的患者、原發(fā)耐藥、移植后復(fù)發(fā)的患者。針對惰性入選條件可以更嚴(yán)格，應(yīng)考慮大于等于三線治療失敗的患者。CD20陽性患者應(yīng)接受過相應(yīng)的靶向治療。

3、多發(fā)性骨髓瘤

我國的多發(fā)性骨髓瘤治療選擇在近期已有較大進展，多種治療藥物，包括CD38單抗目前已批準(zhǔn)上市。2017中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南已將硼替佐米，沙利度胺和來那度胺作為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的關(guān)鍵藥物。

多發(fā)性骨髓瘤病情進展通常較慢，CAR-T作為一種潛在風(fēng)險較高的多發(fā)性骨髓瘤療法，在無充分臨床研究數(shù)據(jù)支持前，應(yīng)放在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后的末線治療更為合適，即在蛋白酶抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑治療無效、在接受過三線以上正規(guī)的治療失敗的復(fù)發(fā)難治患者。

（三）試驗設(shè)計

鼓勵申請人在關(guān)鍵的確證性臨床試驗中采用隨機對照設(shè)計，如果隨機對照研究不可行，申請人應(yīng)說明理由并解釋擬采用的試驗設(shè)計的合理性。

當(dāng)關(guān)鍵確證性臨床試驗為非隨機對照研究，且統(tǒng)計學(xué)設(shè)計采用目標(biāo)值法時，主要療效指標(biāo)的可信區(qū)間下限（例如95%可信區(qū)間下限）不應(yīng)低于現(xiàn)有治療方法在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中的有效率，并提供目標(biāo)值設(shè)定的臨床依據(jù)和相關(guān)研究資料。靶值（target）的設(shè)定應(yīng)根據(jù)探索性臨床試驗的研究結(jié)果、國內(nèi)外同類產(chǎn)品及其它治療產(chǎn)品已經(jīng)取得的臨床研究結(jié)果、現(xiàn)有治療的臨床療效等綜合考慮。

CAR-T細胞是經(jīng)過基因修飾的細胞治療產(chǎn)品，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴（CRS）、神經(jīng)毒性等多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，關(guān)鍵確證性臨床試驗的受試者規(guī)模在滿足基于療效的統(tǒng)計學(xué)假設(shè)的前提下，還應(yīng)提供暴露CAR-T細胞產(chǎn)品在受試者中的安全性風(fēng)險的較充分的數(shù)據(jù)。

（四）療效終點

生存時間是評價惡性腫瘤治療藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，而對于生存期較長的瘤種或后續(xù)治療干預(yù)較多的情況，選擇合理的替代終點也具有其可行性。

1、急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）

目前，對于復(fù)發(fā)難治的B-ALL的CAR-T細胞治療，國際上通常采用客觀緩解率（ORR）作為療效的評估標(biāo)準(zhǔn)，這一方面是因為CAR-T細胞治療的目標(biāo)是長期持續(xù)緩解，另一方面則是腫瘤緩解與生存時間的相關(guān)性。臨床試驗中可以在若干不同時間點對受試者的療效指標(biāo)進行評價。為了更客觀地反應(yīng)CAR-T細胞產(chǎn)品的療效及受試者的預(yù)后，主要療效指標(biāo)的評價時間不應(yīng)短于三個月，同時應(yīng)對CAR-T細胞產(chǎn)品在受試者中的長期療效和安全性進行持續(xù)隨訪。此外，除ORR外，建議同時觀察受試者的緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）等療效指標(biāo)，以全面評價受試者接受CAR-T細胞治療后的臨床獲益情況。

2、B細胞淋巴瘤

B細胞淋巴瘤的主要短期療效評估指標(biāo)可采用ORR，評價時間不應(yīng)短于三個月。其他療效指標(biāo)應(yīng)包括緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）等。

此外，基于目前已經(jīng)獲批上市的CAR-T細胞治療B細胞淋巴瘤的效果，結(jié)合不同病理亞型不盡相同的治療目標(biāo)，可以在臨床研究中進一步收集對臨床評價更有意義的短期療效指標(biāo)。其中，侵襲性疾病進展快，如經(jīng)治療后未能達到完全緩解則可能于短期內(nèi)復(fù)發(fā)，患者最終的生存獲益不顯著。因此，對于如彌散性大 B 細胞淋巴瘤等侵襲性疾病亞型，應(yīng)重點關(guān)注完全緩解率，評價時間至少為3個月。

3、多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤目前常用的短期療效評價指標(biāo)為根據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR。考慮到該疾病進展可能較慢，CAR-T細胞治療的短期療效評價時間至少為3個月以上。其他的療效指標(biāo)可包括MRD陰性的緩解持續(xù)時間、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等。

（五）藥代動力學(xué)、免疫原性和探索性研究

CAR-T細胞產(chǎn)品是一類活細胞產(chǎn)品，藥代動力學(xué)特點與傳統(tǒng)的化學(xué)或生物藥物有明顯差異，回輸體內(nèi)后可能增殖并存活較長時間。申請人應(yīng)根據(jù)CAR-T細胞產(chǎn)品的類型，在臨床試驗方案中制定科學(xué)的藥代動力學(xué)檢測方法。如果一種方法不能完全反映細胞在體內(nèi)的PK特性，建議申請人采用多種檢測技術(shù)（如qPCR和流式細胞法）充分研究細胞在體內(nèi)的增殖和存活情況。

CAR-T細胞經(jīng)過基因改造后回輸進入體內(nèi)，該細胞合成的外源蛋白可通過刺免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，應(yīng)在臨床研究中關(guān)注是否存在CAR-T細胞制劑的抗體。

考慮到CAR-T產(chǎn)品作為新興的免疫治療方法，由于不同種屬動物與人類的免疫系統(tǒng)存在較大區(qū)別，且此類產(chǎn)品制備工藝復(fù)雜，臨床受試者個體差異較大，臨床應(yīng)用經(jīng)驗有限，故，目前在對CAR-T細胞療效和安全性相關(guān)的多個方面缺乏必要和深入的研究。因此鼓勵申請人在臨床研究過程中進行有益的探索性研究，如，不同T細胞亞群對藥效學(xué)、安全性和臨床活性影響，治療后緩解或耐藥性的預(yù)測性生物標(biāo)記物等，為此類產(chǎn)品后續(xù)的研發(fā)和應(yīng)用提供必要的數(shù)據(jù)。

三、臨床試驗過程中的風(fēng)險控制

國內(nèi)外臨床試驗經(jīng)驗顯示，CAR-T細胞治療產(chǎn)品，是經(jīng)基因修飾的，可能導(dǎo)致細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性、腫瘤溶解綜合征（TLS）、巨噬細胞激活綜合征等不良反應(yīng)。近年來，隨著CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)在免疫細胞治療領(lǐng)域的應(yīng)用，新產(chǎn)品和新技術(shù)也給患者帶來很多潛在的安全性風(fēng)險，例如脫靶效應(yīng)、致瘤性等。因此，安全性風(fēng)險的控制方案是衡量CAR-T細胞治療產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計和實施能力最關(guān)鍵的考慮因素之一。

在臨床試驗方案中，須明確申請人和研究者的責(zé)任及對受試者出現(xiàn)重大風(fēng)險的保障措施。需根據(jù)產(chǎn)品特點，針對臨床試驗中可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險，制定全面、可操作的風(fēng)險控制方案。應(yīng)分別對具體風(fēng)險的預(yù)防、識別、診斷、處理和預(yù)后隨訪等進行詳細描述。建議申請人在制定風(fēng)險控制方案時，參考國內(nèi)外已經(jīng)形成的臨床共識或者最新的權(quán)威研究結(jié)果，提高風(fēng)險控制措施的科學(xué)性和合理性。例如，國內(nèi)外臨床專家對CART細胞治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如CRS、神經(jīng)毒性、巨噬細胞激活綜合征等已經(jīng)有比較清楚的認(rèn)識，很多CAR-T細胞治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)的分級和控制方法已經(jīng)在Lancet、Blood、Nature Reviews Clinical Oncology等國際權(quán)威學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表，并在國內(nèi)外臨床醫(yī)生中達成了廣泛共識，對于有效控制臨床試驗過程中的安全性風(fēng)險有重要的參考價值。

此外，考慮到CAR-T細胞治療具有較高的安全性風(fēng)險，對研究者的臨床經(jīng)驗和技術(shù)水平要求較高，并需要保證急救藥物的儲備有ICU等相關(guān)科室的配合支持，并對研究者進行有效和規(guī)范的培訓(xùn)。尤其在早期臨床研究中，申請人應(yīng)考慮選擇有細胞治療經(jīng)驗以及不良反應(yīng)診斷和處置能力的醫(yī)療機構(gòu)和研究者開展臨床試驗。在開展早期劑量探索研究時，應(yīng)設(shè)置合理的入組時間間隔，建議每個劑量水平的受試者入組間隔不少于2周，以充分觀察每位受試者在細胞回輸后是否出現(xiàn)CRS、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，確保患者參與CAR-T細胞治療臨床試驗的安全性。為了確保安全性監(jiān)測，申辦方可考慮成立有多專業(yè)富有經(jīng)驗的成員組成的安全性評估小組，討論臨床研究中受試者安全性問題，為申辦方提供決策的建議。

申請人應(yīng)在臨床研究階段中充分收集不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，在臨床研發(fā)過程中不斷完善風(fēng)險控制方案。近期安全性隨訪時間可根據(jù)前期藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)合理設(shè)置，如可隨訪至體內(nèi)檢測不到本品或輸注后2年，以時間長者為準(zhǔn)。同時，由于CAR-T細胞經(jīng)過基因編輯改造，有潛在的致瘤性風(fēng)險，在缺乏充足的長期隨訪數(shù)據(jù)前，應(yīng)對受試者的致瘤性進行終身隨訪或至少持續(xù)15年。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會議 2019（第十屆）細胞治療國際研討會

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