慢性乙肝病毒（HBV）感染約影響著全球超2.5億人口，最終可能會發展為肝硬化甚至肝癌。乙肝患者在乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和HBV DNA檢測呈陰性、肝檢查正常后被稱為“功能性治愈”，通常無臨床表現，所以也被稱作“臨床治愈”。

目前，獲批的乙肝治療藥物只有核苷酸類似物（NA）和干擾素α，而這兩類藥物實現乙肝“功能性治愈”的概率仍然較低。

Man-Fung Yuen等人在NatureMedicine上發表了一篇最新臨床研究論文，是反義寡核苷酸（ASO）藥物bepirovirsen（GSK3228836）在慢性乙肝患者中抑制HBV復制的應用。

ASO的治療策略與RNA干擾（RNAi）類似，通過靶向乙肝病毒基因組的mRNA來抑制病毒抗原的產生，具體原理如下圖。在細胞實驗和動物模型中發現，bepirovirsen會導致HBV衍生的RNA、HBV DNA和病毒蛋白減少。

這項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（NCT02981602）首次評估了靶向HBV RNA的ASO在未經過治療（treatment-naive）和病毒抑制（virally suppressed）的慢性乙肝患者中的安全性和抗病毒活性。共31例患者（24例患者未接受過治療，7例患者接受NA治療）參與了持續4周的治療，并進行了26周的隨訪。

結果顯示，治療中出現的不良事件大多為輕度/中度（最常見的為注射部位不良反應）?？共《净钚苑矫?，在高劑量組（300 mg）中，患者的HBsAg和HBV DNA水平顯著降低，與安慰劑組對比顯著，而接受NA治療的患者則未出現。值得注意的是，在治療期間一些患者出現了檢測不到HBsAg和HBV DNA的喜人結果，但在停止治療后出現不同程度的HBsAg的反彈，說明bepirovirsen的作用可能較為短暫。

這項臨床結果顯示bepirovirsen的安全性和耐受性良好，有必要在慢性乙肝患者中開展更大規模的臨床試驗進一步研究其安全性和抗病毒活性。

隨著生物醫藥技術的高速發展，對抗HBV這種古老病毒的新方法不斷涌現，ASO技術正是這場新戰斗中首先部署的重要手段。除了直接作為抗病毒藥物外，通過攻擊HBV復制所需的細胞途徑或激活內源性宿主抗HBV免疫反應的藥物也正在積極開發中。這些創新療法的開發有希望在未來真正實現“功能性治愈”慢性乙肝的目標。(生物谷Bioon.com）

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