自1979年被發現以來，p53基因一直是腫瘤學研究的焦點之一。在Pubmed數據庫中用p53為關鍵詞搜索，可以找到超過十萬篇文獻。在 Nature 雜志2017年的一項統計中，p53基因以絕對優勢位列過去幾十年最熱門研究基因榜第一名。

在多種腫瘤中，p53是一個擁有廣泛而強大功能的抑癌基因，超過一半的腫瘤患者攜帶了p53基因突變。p53基因的突變是腫瘤發生、發展、治療耐藥性和預后不良的重要驅動力。

除了細胞自主的腫瘤抑制作用，越來越多的證據表明p53蛋白還可以通過調節腫瘤細胞與免疫細胞的相互作用來調節免疫腫瘤微環境（TME）。p53基因突變導致的功能障礙會導致免疫抑制和免疫逃逸。因此，恢復p53功能為逆轉腫瘤微環境（TME）的免疫抑制和提高免疫檢查點療法功效提供了機會。

盡管我們在理解p53基因功能及其作用機制方面取得了長足進步，但還沒能有效解決p53基因突變及其導致的免疫抑制和治療抗性的問題。

近日，哈佛醫學院施進軍團隊等在 Nature 子刊 Nature Comminications 期刊發表了題為：Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy 的研究論文。

該研究開發了由G0-C14、PLGA和脂質PEG組成的脂質納米顆粒，并用對CXCR4（在肝癌細胞中高表達）具有特異性的靶向肽CTCE-9908進行修飾，從而實現對肝癌細胞的特異性靶向。

使用這種新型脂質納米顆粒作用遞送載體，將p53 mRNA特異性遞送到肝癌細胞，并與抗PD-1單抗聯用，可有效誘導腫瘤微環境（TME）的全局重編程，從而實現更好的抗腫瘤效果。

研究結果表明p53 mRNA納米藥物與免疫檢查點阻斷療法聯合使用，可逆轉肝細胞癌的免疫抑制，有望成為一種革命性癌癥治療方法。

肝細胞癌（HCC）是肝癌的最常見類型，其特點是死亡率高且患者預后不佳。免疫檢查點抑制劑在許多癌癥中展示了良好的效果，但大多數患者無法受益。因此，迫切需要開發新的聯合療法，來提高癌癥患者的生存率。

受到mRNA技術在新冠疫苗中大獲成功的鼓舞，施進軍決定應用改進的納米顆粒技術遞送mRNA靶向癌細胞。

此前，哈佛醫學院 Dan G. Duda 團隊開發了一種能夠靶向在肝癌細胞上表達的CXCR4的新型納米顆粒。

于是，施進軍團隊與 Dan G. Duda 團隊展開合作，使用這種新型納米顆粒，用來將p53基因的mRNA選擇性遞送到肝癌細胞。

他們將這種納米載體遞送p53 mRNA與抗PD-1單抗聯用，從而恢復了p53表達，誘導了腫瘤微環境重編程，在肝癌小鼠模型中，成功抑制了體內的腫瘤生長，延長了生存期并減少了肝腹水和轉移灶。與單獨使用抗PD-1單抗或治療性P53表達相比，這種組合療法的抗腫瘤效果更好。（生物谷Bioon.com）

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