PNAS：許巧兵團隊開發肺靶向LNP，實現mRNA藥物安全高效和特異性遞送
來源:生物世界
近年來，mRNA作為新型制藥技術，短時間內在傳染性疾病及腫瘤治療領域取得了突破性進展。然而，如何將mRNA安全、高效地遞送到特定靶細胞并保護其免于降解是目前開發mRNA藥物面臨的主要挑戰之一。理想的遞送載體必須是安全的、穩定的和器官特異性的。脂質納米顆粒（LNP）是臨床上最先進的mRNA載體。截至2021年6月，所有正在研制或批準臨床使用的新冠mRNA疫苗均采用LNP遞送系統。LNP為mRNA遞送提供了許多好處，包括制劑簡單、模塊化、生物相容性好和較大的mRNA有效載荷容量。遺憾的是，臨床研究表明，LNP會在肝臟積聚，因此當前的LNP遞送系統大多是肝臟靶向的，肝臟以外器官（如肺和腎）的有效遞送問題亟待解決。近日，美國塔夫茨大學許巧兵教授團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表了題為：Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis 的研究論文。通過文庫篩選，研究團隊發現N系列的LNP（尾部含有酰胺鍵）能夠選擇性地將mRNA傳遞到小鼠肺中。不僅如此，他們還發現，只要簡單調整N系列的LNP的頭部結構（headgroup），就可以靶向不同的肺細胞類型。更重要的是，該還證明了基于LNP的mRNA治療在淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的臨床前模型中的成功，表明LNP-mRNA是一種很有前途的LAM治療干預手段。mRNA在全身傳遞后主要在肝臟和脾臟中積累，因此迄今為止的臨床研究主要集中在肝臟疾病上。為了充分發揮mRNA的治療潛力，迫切需要能夠將特定的mRNA傳遞到肝外組織的載體。由于對納米顆粒（NPs）與生物成分之間的相互作用的了解有限，因此難以預測新設計的LNPs在體內的靶向行為是發展靶向性LNPs的一個主要障礙。納米顆粒被注射到血管中后，其外表面會迅速吸附一層血清蛋白，稱為“蛋白冠”，它重塑了納米顆粒的表面性質，并極大地影響納米顆粒與器官和細胞的相互作用。更重要的是，許巧兵教授團隊此前的研究已經證明脂質化合物的頭部結構可以影響遞送效果，甚至是mRNA負載的LNPs的體內靶向性。在最近的一項研究中，許巧兵團隊發現基于咪唑的合成脂類化合物優先將mRNA靶向到脾臟【2】，但類脂尾巴結構對LNPs體內選擇性的影響仍知之甚少。為了彌補這一重要的知識空白，研究團隊合成了一個尾部結構含有酰胺鍵的類脂類（N-series LNPs）文庫。令人驚訝的是，在體內篩選中，N系列LNPs經系統給藥后幾乎只將mRNA傳遞到肺部。這與之前該團隊發現的O系列的LNPs（尾部含有酯鍵）傾向于將mRNA傳遞到肝臟形成對比【3】。該研究的第一作者邱敏博士（現為復旦大學PI）在文章中寫道：“為了更好地理解為什么如此小的結構變化會導致如此顯著的器官特異性，我們進一步研究了其潛在的靶向遞送機制。我們假設，LNPs一旦被注射到血液中，會選擇性地吸附特定的血漿蛋白，這些吸附在LNP表面的蛋白可以作為靶向配體，引導LNPs進入選定的器官。”通過對肝靶向（306-O12B LNP）和肺靶向（306-N16B LNP）表面蛋白冠成分進行蛋白質組學分析，研究團隊發現了一組獨特的血漿蛋白，這些蛋白可能對LNP的器官靶向性起到了主要作用。更重要的是，他們還發現通過改變N系列LNPs的頭部結構（headgroup），就可以靶向不同的肺部亞細胞群。通過調整N系列LNPs的頭部結構，可以靶向不同類型的肺細胞不僅如此，研究團隊還評估了肺靶向LNPs在體內靶向遞送Tsc2 mRNA到Tsc2缺陷細胞，以恢復Tsc2腫瘤抑制因子的表達，從而治療肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM），這是一種由雙等位基因突變和TSC復合體基因功能喪失引起的罕見遺傳病。hLNP使mRNA特異性遞送到TTJ腫瘤細胞，治療LAM總而言之，這項研究證明，可以通過簡單的化學方法調整LNPs的蛋白冠的組成，從而調節LNPs的體內器官靶向性。這為合理設計具有高度特異性的器官和細胞選擇性的mRNA-LNPs提供了新思路。
