-p53是一種能保護細胞免于DNA損傷的特殊蛋白，在利用CRISPR技術進行基因編輯時其能被激活；而失活的p53突變是癌癥中最豐富的遺傳改變，攜帶突變p53的細胞往往擁有一定的生存優勢，其最終可能會導致癌癥發生。近日，一篇發表在國際雜志Cancer Research上題為“CRISPR/Cas9-induced DNA damage enriches for mutations in a p53-linked interactome： implications for CRISPR-based therapies”的研究報告中，來自瑞典卡羅琳學院等機構的科學家們通過研究發現了CRISPR、p53和其它癌基因之間的新型關聯，這或許能在不影響“基因魔剪”有效性的情況下有效預防突變細胞的積累，相關研究結果或為后期科學家們進一步在精準醫學研究做出成績提供了新的思路。

圖片來源：CC0 Public Domain

如今科學家們對利用CRISPR方法來進行基因編輯的潛力寄予了很大希望，他們認為其是未來精準醫學研究不可或缺的一部分，然而在該方法稱為醫院使用的常規方法之前，研究人員或許還需要克服幾個障礙。其中一項挑戰就是在細胞受到DNA損傷時細胞的行為如何發生改變，CRISPR基因編輯往往會以一種可控的方式來引起這種損傷，而對細胞的損傷會激活p53蛋白，其能作為細胞對DNA損傷的“急救反應”。

如今研究人員已經知道，當p53處于活性狀態時，CRISPR技術的效果往往較差，但與此同時，缺少p53會讓細胞開始失控生長并發生癌變；在一半以上的癌癥類型中，p53的基因都會發生突變并且無法保護細胞抵御失控的分裂，因此避免這種突變細胞的積累就變得非常重要了。這篇文章中，研究人員發現，當應用CRISPR技術時，攜帶p53失活突變的細胞就會獲得一種生存優勢，同時其也能在混合的細胞群中不斷積累。此外，研究人員還識別出了一種能將基因與對p53突變有相似效應的突變相關聯的一種特殊網絡，而且他們發現，短暫地抑制p53或許是一種可能性的藥物性策略來預防攜帶此類突變的細胞發生富集。

研究者Long Jiang表示，在CRISPR背景下抑制p53似乎是矛盾的，然而有些研究報道支持這一觀點，即p53的抑制會讓CRISRP技術變得更加有效；本文中，研究者也發現這或許能夠抵消p53和一些相關基因發生突變的細胞發生富集或積累。本文研究對于未來CRISPR技術的臨床應用具有一定的促進作用，因為研究者識別出了一種可能性的候選基因網絡，當對細胞應用CRISPR技術時就需要嚴格控制細胞中所出現的突變。另一種可能性的結論就是，短暫抑制p53或許能作為一種減少突變細胞富集的新型策略。研究者還指出，DNA損傷反應或許能作為開發更加精確的導向RNA序列的一種可能性的標志，該序列或能被用來揭示CRISPR技術所要改變的DNA序列的位點。

圖片來源：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/08/0008-5472.CAN-21-1692

研究者Fredrik Wermeling表示，我們相信，參與DNA損傷反應的基因上調或許能作為一種敏感性的標志物，從而就能揭示一個導向RNA有多少非特異性（脫靶）的活性，也能幫助選擇比較安全的導向RNAs。本文研究主要基于CRISPR、對離體細胞進行CRISRP篩選實驗以及對DepMap數據庫進行分析。下一步研究人員將會深入研究理解所描述的機制之間的關聯性到底有多大。

在細胞培養物中，當對細胞進行CRISPR修飾時，我們就能看到攜帶p53突變的細胞會迅速明顯地富集，然而前提是攜帶這些突變的細胞從一開始就存在。因此目前研究人員可以證明其中機制的存在以及影響該機制的因素，但他們并不知曉這在多大程度上是一個真正的問題，這或許就是研究人員希望在更多的臨床中心測試中需要進一步探索的問題。

綜上，本文研究結果表明，研究人員在CRISPR誘導的DNA損傷的背景下揭示了p53的生物學細節，同時也識別出了能促進CRISPR基因編輯技術更加安全應用的策略。（生物谷Bioon.com）

小編推薦會議  2021基因治療與核酸藥物開發高峰論壇

http://meeting.bioon.com/2021Gene