盡管CAR-T細胞在治療白血病和淋巴瘤方面聲名鵲起，但科學家們如今證實它們能夠治療其他疾病。系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病。在自身免疫疾病中，B細胞產生的自身抗體導致其他的免疫細胞攻擊多種組織。科學家們和臨床醫生試圖通過清除B細胞來治療狼瘡，但沒有取得成功。

在一項新的研究中，來自美國田納西州大學健康科學中心的研究人員報道利用經過基因修飾表達靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細胞殺死兩種狼瘡小鼠模型中的B細胞。這種療法根除B細胞產生的自身抗體并延長這些小鼠的生命。相關研究結果發表在2019年3月6日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus”。論文通訊作者為田納西州大學健康科學中心分子免疫學家Marko Radic。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019，doi:10.1126/scitranslmed.aav1648。

新加坡免疫學聯網（Singapore Immunology Network）免疫學家Anna-Marie Fairhurst（未參與這項研究）說道，“這是一篇關于治療狼瘡新途徑的開創性論文。它如何在人類疾病中發揮作用將是令人期待的。我并不認為這是治療狼瘡的最終藥物靶點，而僅是起著墊腳石的作用。它真的打開了通往神奇事物的大門。”

CAR-T細胞治療癌癥的成功，尤其是治療B細胞白血病和淋巴瘤的成功導致Radic及其同事們測試CAR-T細胞是否可能用于治療狼瘡。他說，“我們所有的研究都認為B細胞在狼瘡的發病機制中發揮著核心作用，因此我們想要測試這種方法，旨在觀察一種相對嚴格的消除或耗盡B細胞的方法是否也會導致這種疾病的臨床表現發生改善。”

這些研究人員從已顯示出疾病跡象的兩種不同的狼瘡小鼠模型中純化出T細胞。他們隨后將一個基因導入這些T細胞中，這樣它們就表達一種靶向CD19的CAR受體。他們在體外對這些經過基因修飾的T細胞進行大量培養并將它們注射回這些小鼠體內。他們證實相比于對照小鼠，通過CAR-T細胞清除CD19陽性B細胞和自身抗體的小鼠具有更長的壽命以及更健康的脾臟、腎臟和皮膚。他們還發現這些被導入的CAR-T細胞可持續至少一年的時間，并且同時繼續降低B細胞的數量。

美國佛羅里達大學免疫學家Laurence Morel（未參與這項研究）說道，當考慮到這項研究時，一個初始的問題是，鑒于單抗不能夠清除狼瘡中的B細胞，為何還有人想要進行清除。比如，在臨床試驗中針對狼瘡患者測試了一種通過靶向表面受體CD20來殺死B細胞的藥物，即利妥昔單抗（rituximab），但是沒有效果。

她補充道，尚不清楚為何這種藥物不起作用。“這可能是因為B細胞未被完全清除。如果是這種情況，那么CAR-T細胞將是一種更好的方法，這是因為它能夠實現更好和更持久的消除，畢竟這些T細胞持續存在，自身抗體會消失。”針對這種治療差異的另一種可能性在于它們靶向的這種B細胞蛋白。“它們靶向CD19，即B細胞的一種主要輔助受體，而不是靶向CD20；相比于CD19，CD20在B細胞中的功能并沒有得到較好的確定。這一點可能非常重要。”

當然，還存在其他差異---利妥昔單抗是在人體中開展了臨床試驗，而針對狼瘡的CAR-T細胞仍然處于臨床前階段。Morel提醒道，“狼瘡小鼠已被多次治愈，因此這總是一個警告。它應當讓我們考慮可以使用的新工具，但這仍然是一種探索性的研究。它不會很快治愈任何人。”

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