Autolus Therapeutics是一家臨床階段生物制藥公司，開發(fā)用于治療癌癥的下一代程序化T細胞療法。2019年2月19日，大奧蒙德街醫(yī)院（GOSH）的骨髓移植和倫敦大學學院（UCL）大奧蒙德街兒童健康研究所Persis Amrolia教授展示了Autolus Therapeutics正在進行的第1期CARPALL試驗的最新數(shù)據(jù)。

（圖片來源：quoteddata）

AUTO1以CD19為靶點的T細胞療法，被設(shè)計為具有快速結(jié)合動力學的CD19，允許CAR-T細胞有效識別癌細胞，并注射細胞毒性蛋白啟動細胞自我破壞過程、快速解離，然后再去結(jié)合下一個癌細胞。這個過程也被稱為“連環(huán)殺手”。相比較于傳統(tǒng)的anti-CD19 CAR-T細胞療法，AUTO1具有相同的結(jié)合率和更快的解離率。使得其能夠在保持相似水平療效的同時，提供更高的安全性。2018年，Autolus簽署了一項許可協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，Autolus獲得全球權(quán)利，以開發(fā)和商業(yè)化用于治療B細胞惡性腫瘤的AUTO1。

入組患者招募了17名患者，中位年齡為9歲，其中14名患者接受了CAR-T細胞的輸注。14例患者中有10例在同種異體干細胞移植后復發(fā)。8例患者在第二次復發(fā)時接受治療，5例在大于第二次復發(fā)時接受治療，3例在先前的blinatumomab或inotuzumab治療后復發(fā)。兩名患者在入組時患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

更新的關(guān)于安全性的試驗數(shù)據(jù)

該數(shù)據(jù)證實AUTO 1不會引起嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）（3-5級）。9名患者經(jīng)歷1級CRS，4名患者經(jīng)歷2級CRS。沒有患者需要施用托珠單抗或類固醇。如先前報道，一名患者經(jīng)歷了4級神經(jīng)毒性；沒有其他嚴重神經(jīng)毒性（3 - 5年級）的報告。第一個28天通過AUC評估的AUTO1 CAR-T細胞的平均累積量為1,721,355拷貝/μgDNA。11名患者出現(xiàn)白細胞減少癥，第28天未解決或第28天后復發(fā)：3名患者為1-3級，8名患者為4級。2名患者出現(xiàn)明顯感染，1名患者在完全反應（CR）時死于敗血癥。

更新的關(guān)于功效的試驗數(shù)據(jù)

使用單劑量的1百萬/ kg劑量的CAR-T細胞，12/14（86％）實現(xiàn)CR。5名患者因CD19陰性疾病復發(fā)。基于形態(tài)學復發(fā)的無事件生存率（EFS）為67％（CI 34-86％）和46％（CI 16-72％），總生存期（OS）為84％（CI 50-96％）和63％（ CI 27-85％），分別為6個月和12個月。

在所有響應患者（N = 12）中均觀察到CAR-T細胞擴增，其中CAR-T細胞在最大擴增點處包含高達84％的循環(huán)T細胞。CAR-T的中位持續(xù)時間為215天。

應答患者的持續(xù)緩解時間的中位數(shù)為7.3個月，中位隨訪時間為14個月。14例患者中有5例（37％）仍然存在CR，持續(xù)存在CAR-T細胞和相關(guān)的B細胞再生障礙。

 Amrolia教授（圖片來源：childrenwithcancer）

“AUTO1將兒童急性B細胞白血病患者的高CR率與優(yōu)異的持久性和良好的安全性結(jié)合起來，”Amrolia教授說。

其他管線的推進

兩年之前，Autolus公司可能還不為大眾所知。自從2016年，Autolus為開發(fā)新一代CAR-T療法募集超一億美元，該公司才慢慢進入大眾視野。作為從倫敦大學學院剝離而出的一家新興生物技術(shù)公司，Autolus有著不小的目標，致力于開發(fā)出比如今已經(jīng)上市的或處于申請階段的CAR-T療法更安全有效的新一代療法，用于治療血液瘤以及實體瘤。

除AUTO1試驗外，公司的其他管線也在推進。（做簡單介紹，若感興趣，可見推薦閱讀）

AUTO2

同時靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一種CAR-T細胞療法，其中BCMA是在大部分多發(fā)性骨髓瘤患者的惡性漿細胞表面表達的抗原，而在相同的癌細胞上除了靶向BCMA之外，同時靶向TACI將會使更多的患者從CAR-T療法中獲益。不會讓BCMA表達下調(diào)或丟失的患者處于癌癥復發(fā)的風險中。

另外，AUTO2還攜帶了RQR8安全開關(guān)，允許用單次高劑量的利妥昔單抗(rituximab)消除T細胞。2017年9月，Autolus宣布在其針對MM(多發(fā)性骨髓瘤)的首例雙重靶向CAR-T細胞療法已經(jīng)完成了1/2期臨床試驗中的第一劑量隊列研究。

AUTO3

針對復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和兒童ALL的第一個雙靶點T細胞療法，AUTO3獨立靶向B淋巴細胞抗原CD19和CD22。

其中，臨床研究的第一部分是為了確定兒童ALL和成人DLBCL患者對AUTO3(同時靶向CD19和CD22的CAR-T療法)的最大耐受劑量并建立推薦劑量。第二部分是擴張階段，以進一步評估該推薦劑量下的安全性，耐受性以及臨床活性。另外，除了單藥治療外，研究人員還計劃在ALEXANDER(針對DLBCL)研究中評估AUTO3與檢查點抑制劑短期聯(lián)合用藥的治療效果。

AUTO4

以TRBC1為靶點的針對外周T細胞淋巴瘤的的T細胞療法。在此之前，關(guān)于anti-TRBC1 CAR T，該公司在權(quán)威學術(shù)期刊《Nature Medicine》上發(fā)表了一篇重磅文章，詳細闡述了針對T細胞淋巴瘤患者治療的獨特靶向策略。臨床前研究結(jié)果顯示：其在T細胞淋巴瘤的小鼠模型中識別并殺死了正常和惡性TRBC1而不包括TRBC2 T細胞。與靶向整個T細胞群體的非選擇性方法不同，這種方法根除了一部分含有惡性腫瘤的T細胞，同時保留了健康的T細胞亞群以維持正常的細胞免疫功能。

AUTO6

以GD為靶點的T細胞療法，用于治療成神經(jīng)細胞瘤。AUTO6的1期臨床試驗由英國癌癥研究中心(CRUK)贊助和開展，初步數(shù)據(jù)顯示其在該實體瘤適應癥中具有抗腫瘤活性。目前，公司正在開發(fā)下一代候選產(chǎn)品AUTO6 NG，其中包含額外的編程模塊，旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。預計AUTO6 NG的1/2期臨床試驗將會在2020年啟動。

CAR-T領(lǐng)域的競爭也日漸激烈，能夠在該領(lǐng)域占據(jù)一席之地的必然是具備核心競爭力的CAR-T企業(yè)。

在此，我們也期待著Autolus公司CAR-T療法的新思路能夠在接下來的臨床試驗中得到有力的驗證，為廣大癌癥患者帶來更有效、更安全、更具成本效益的治療方案。

關(guān)于小兒急性淋巴細胞白血病（ALL）

根據(jù)美國癌癥協(xié)會，ALL是兒童中最常見的癌癥，每年在美國診斷出約3,400例新病例。小兒ALL發(fā)生在骨髓產(chǎn)生過多的未成熟淋巴細胞時。目前小兒ALL患者的標準治療方式是聯(lián)合化療。盡管兒童患者對一線治療通常反應良好，但總有10％至20％的患者復發(fā)為化療耐藥性疾病，導致患有高風險復發(fā)或難治性ALL的兒童患者存在很大的未滿足需求。

關(guān)于Autolus Therapeutics plc

Autolus是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)用于治療癌癥的下一代程序性T細胞療法。該公司使用專有和模塊化T細胞編程技術(shù)，設(shè)計精確定位的、可控制的和高活性的T細胞療法，旨在更好地識別癌細胞，打破其防御機制并消除這些細胞。( 世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence)

小編推薦會議 2019（第十屆）細胞治療國際研討會

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