近年來，過繼性細胞治療(adoptive celltherapy，ACT)作為腫瘤免疫療法的杰出代表，已然成為了國際研發熱點。主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類，其中以CAR-T最為突出，目前已有兩款產品獲批上市用于治療B細胞惡性血液腫瘤。

眾所周知，進行過繼性細胞治療(ACT)，醫生需要從癌癥患者身上抽取血液樣本，篩選出T細胞，并在實驗室中對其進行重新設計，使其變成超級抗癌戰士。然后在體外培養擴增，將數十億的殺傷性T細胞回輸到病人體內，通過直接殺死或者激活機體免疫反應以消滅腫瘤細胞，最終實現治療癌癥的目的。

目前，過繼性細胞治療(ACT)已經成為了黑色素瘤和許多血液癌癥最有效的治療方法之一，但該療法用于包括胰腺癌在內的侵襲性實體瘤并不是非常有效的。

問題在于體內的數百種類型的T細胞，并不是每個都能成為好的癌癥戰士。而鑒別和篩選出對抗高度惡性腫瘤所需的確切T細胞是非常困難的，這類T細胞必須浸潤腫瘤，并且能夠在惡劣的癌癥環境中存活足夠長的時間以殺死所有的腫瘤。

幸運的是，來自美國南卡羅萊納醫科大學(MUSC)，Hollings癌癥中心的一個研究團隊找到了這種具備以上要求的，能夠對抗侵襲性實體瘤的T細胞，研究由微生物學和免疫學副教授Chrystal Paulos博士領導，并將這一突破性發現發表在頂級學術期刊《Nature Communications》上。表明表面具有CD26蛋白的T細胞具有最佳的抗癌能力。

CD26高水平人T細胞被激活并顯示出抗腫瘤活性(圖片來源 nature)

這個發現之路始于團隊開始研究一系列過繼性細胞治療(ACT)中尚未廣泛使用的T細胞(有許多不同的T細胞家族)，大多數過繼性細胞治療(ACT)使用的是CD8家族的T細胞，但Paulos團隊選擇專注于CD4家族。

Paulos團隊的研究生Stefanie Bailey和論文的主要作者解釋道：“在免疫治療中，CD4 T細胞通常情況下是被忽視的。由于CD8 T細胞具有很強的抗癌能力，因此在這方面的研究存在偏差。而CD4 T細胞主要以幫助其他細胞發揮功能而聞名，被稱為”輔助性T細胞”。但該研究表明，CD4 T細胞也能清除癌細胞”。

CD8+T細胞、Th1細胞抗腫瘤活性逐步衰退， Th17細胞抗腫瘤活性持續存在 (圖片來源MUSC)

在此之前，該研究小組發現了一種稱為Th17細胞的特殊類型的CD4 T細胞，對侵襲性實體瘤非常有效。但他們需要方法來鑒定血液樣本中的Th17細胞，將其篩選出來并用于過繼性細胞治療(ACT)。在此之后，一項新的研究引起了Bailey的注意，他們發現表面上帶有CD26蛋白的T細胞攜帶Th17標記物。而CD26是位于細胞表面的一種多功能蛋白，并且在免疫學領域是非常有名的。

雖然CD26是眾所周知的，但Paulos的研究小組是第一個研究它在抗癌方面的作用。首先，他們發現所有的CD4 T細胞表面上的CD26蛋白表達水平都不相同，有的CD26很少甚至沒有，有的是中等水平，有的高水平。此外，這三種CD26表達水平的T細胞組對抗癌癥的能力也大不相同。

CD26陰性T細胞遷移能力增強，但持續性低，無法應對腫瘤復發問題。CD26 中等程度表達和CD26高表達的T細胞表現出相似的抗腫瘤活性，但免疫學特性顯著不同。盡管遷移能力不高，但CD26 中等程度表達的T細胞能夠持續存在。CD26高表達的T細胞表現出抗凋亡和干細胞特性，且能夠長期持續存在，共分泌多種細胞因子和細胞毒性分子，具有天然的向各種實體瘤遷移的能力(圖片來源 nature)

基于初步試驗顯示出的高CD26 T細胞具有許多弱免疫細胞的特征，研究小組猜想，高CD26水平的T細胞對抗癌癥的能力比較差，但結果卻令人驚訝，更深入的研究表明恰恰相反。

Bailey說：“當你看到高CD26 T細胞時，它們看起來很“疲憊”，似乎無法對癌癥產生長期的反應，因為它們的表現并不像我們希望用于治療的那種T細胞。但結果卻可以用“非常震驚“來形容”，這些高CD26的T細胞不僅可以殺死多個實體腫瘤，而且還可以在病人身上長期存活下來?！?/p>

不管外在表現如何，但高表達CD26的T細胞具有其他兩種類型的細胞缺乏的兩個關鍵特征。首先，它們能抵抗細胞凋亡(導致細胞死亡的過程)并在惡劣的腫瘤環境中存活。其次，它們具有干細胞樣的特性，在注入患者體內后能夠重新并持續生長。

而過繼性細胞治療(ACT)的過人之處就在于它是一種活細胞療法。也就是說，T細胞殺死腫瘤后，會繼續存在于患者體內，所以如果腫瘤復發，那么T細胞可以再次對它們發起攻擊并將其殺死。

研究小組發現，CD26高水平的T細胞是優秀的癌癥戰士，將有助于推動T細胞免疫治療在癌癥和其他自身免疫性疾病中的應用。到目前為止，研究人員尋找了多個標記來鑒定過繼性細胞治療(ACT)的最佳T細胞。這一突破性發現表明，一長串的備選標記可以縮短為一個：CD26?，F在，研究人員可以通過CD26的表達水平來鑒定具有優越治療潛力的T細胞，從而可以最大限度地增加過繼性細胞治療(ACT)成功殺死腫瘤的機會。

此外，該研究小組還觀察到，在實體瘤中，具有CD26的T細胞在腫瘤部位能夠產生更好的治療反應，表明在腫瘤浸潤性T細胞上具有CD26表達直接與患者的反應相關。

動物研究模型包括黑色素瘤、間皮瘤和胰腺癌。當增加CD26供體T細胞百分比浸潤腫瘤時，攜帶這些類型腫瘤的動物模型獲得了更好的治療結果。其中黑色素瘤治愈率為50％，間皮瘤為95％。對于胰腺癌沒有治愈性的反應，但腫瘤縮小了67%，并在臨床前模型中延長了小鼠存活期。這些研究結果表明，該療法或許在聯合治療方面效果很好。

Paulos補充說：“我們對這一發現的更廣泛的臨床意義感到興奮。使用高表達CD26的 T細胞不僅有益于過繼性細胞治療(ACT)，而且還有助于增強其他癌癥免疫療法(如檢查點抑制劑、疫苗和細胞因子療法)的有效性，不同表達水平的CD26人CD4 T細胞也可以用來治療感染性疾病和自身免疫病的患者。

此外，其不僅僅是增強免疫療法的有效性，它還能提供更多潛在益處。比如說：如果患者獲得了正確的細胞類型，也許治療過程中就不需要那么多的細胞，這樣就可以減少很多費用以及治療時間。這對于患者來說，絕對是意義重大。畢竟已經上市的兩款CAR-T細胞產品價值不菲，而且對于接受細胞治療的患者來說，時間無疑也是最為關鍵的一個環節，考慮到患者病情已經到達晚期，每拖延一天就會耽誤治療時間。(生物谷Bioon.com）