11月15日，Sangamo Therapeutics公司啟動SB-913首例人體臨床試驗，嘗試通過體內基因編輯技術徹底治愈遺傳性疾病，本次受試者患有亨特氏綜合征（Hunter syndrome）。若能取得成功，SB-913將會是疾病治療史上有著里程碑意義的藥物。本文將圍繞本品進行簡單介紹。

亨特氏綜合征

鑒于首例受試者患有亨特氏綜合征，那么在介紹在研藥物SB-913之前，我們先來了解一下亨特氏綜合征。相信對發病機制的了解將有助于理解藥物設計和研發思路。

亨特氏綜合征，又名II型粘多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis type II，MPS II），是一種罕見遺傳病。發病者主要是男性，每10萬到17萬人中，就有一名患者。亨特氏綜合征患者體內缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）基因，該基因負責編碼分解有毒碳水化合物的酶——艾杜糖醛酸硫酸酯酶。由于IDS基因缺失，導致細胞有毒代謝物累積聚集，繼而損傷患者各臟器。大部分的患者在20歲之前因呼吸道阻塞、上呼吸道感染、或是心力衰竭過世。唯一緩解病情的手段是每周接受標準的酶替代療法。盡管這種療法能有效控制病情，但輸入患者體內的IDS酶會很快減少，下降到無法檢測的水平。而且酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。因此，患者們對創新療法有著迫切的需求。

SB-913

SB-913是Sangamo Therapeutics公司開發的一款用于治療亨特氏綜合征的基因藥物，由腺相關病毒、鋅指核酸酶（zinc finger nucleases，ZFN）和遺傳性疾病缺失的IDS基因三部分組成。在治療過程中，本品以輸液的方式經靜脈給藥，輸注時間控制在3小時。藥物進入人體，腺相關病毒作為載體，攜帶兩個鋅指核酸酶和一個正常IDS基因直達人體肝細胞。到達肝部細胞內部后，鋅指核酸酶特異地在肝細胞內啟動，并識別、結合、切斷內源性白蛋白基因位點（Endogenous albumin gene locus）。利用細胞天生的DNA修復機制，肝細胞可以把編碼正常IDS的基因插入到該位點。至此，單個細胞完成修復（圖1）。據介紹，僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因，那亨特氏綜合征就能得到有效治療。SB-913被設計為單次治療策略，目的是為患者一生提供穩定、持續的IDS酶。SB-913已經獲得FDA授予的孤兒藥和罕見兒科病認定，也被FDA授予快速通道，用于治療亨特氏綜合征。FDA已經批準的一項名為CHAMPIONS（NCT03041324）的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗申請。按計劃，該臨床試驗將對多達9名男性患者進行治療，用于觀察SB-913的安全性、耐受性及初步有效性。2017年11月15日，首例亨特氏綜合征患者正式入組，在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受SB-913藥物治療。

優勢：和CAR-T等將患者細胞取出改造后回輸、或是用腺相關病毒導入cDNA進行體內功能性蛋白表達的基因治療不同，SB-913的治療更為徹底，將永久性改變患者基因組信息。

局限性：盡管基因編輯可以幫助患者從根源上解決病因，但疾病已造成的損傷無法逆轉，因此，若能從兒童期進行干預治療將最大程度的保證患者獲益。針對這個目標，Sangamo therapeutics公司計劃擴大該臨床試驗的樣本，在更多成人患者身上進行試驗，最終實現在兒童患者身上醫治的目的。此外，《科學》雜志報道指出，該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境——無法通過血腦屏障，這意味著，患者的腦損傷或許無法得到遏制。再者，在安全性上，雖然腺相關病毒被認為有較高安全性，但仍有發生無法預計副作用的可能。

根據相關報道，一個月后可以判斷這次臨床治療是否有效，三個月后，該療法的安全性和有效性將進一步得到確認。

鋅指核酸酶基因編輯技術

SB-913使用了SangamoTherapeutics公司鋅指核酸酶基因組編輯技術。何為鋅指核酸酶？這是一類人工修飾的核酸內切酶，由DNA識別域和非特異性核酸內切酶構成，其中DNA識別域賦予特異性，在DNA特定位點結合。DNA識別域是由一系列 Cys2-His2鋅指蛋白串聯成的鋅指蛋白組組成，可以識別一段特異的堿基序列，具有很強的特異性。與鋅指蛋白組相連的非特異性核酸內切酶來自FokI羧基端96個氨基酸殘基組成的DNA剪切域。FokI是來自海床黃桿菌的一種限制性內切酶，只在二聚體狀態時才有酶切活性，每個FokI單體與一個鋅指蛋白組相連構成一個鋅指核酸酶，識別特定的位點，當兩個識別位點相距恰當的距離時（6~8個堿基），兩個單體鋅指核酸酶相互作用產生酶切功能（圖2）。從而達到 DNA 定點剪切的目的。之后通過非同源末端連接或同源重組修復斷裂，將目標基因替換。

鋅指核酸酶是第一代基因編輯工具，與轉錄激活子樣效應因子核酸酶（Transcription activator-like effector nulease ， TALEN）和CRISPR/Cas9構成三大基因編輯技術。強兩者比較常見，CRISPR/Cas9是近兩年興起。Sangamo therapeutics公司擁有鋅指核酸酶的一系列關鍵專利，并開發了建立在鋅指核酸酶基礎上的基因療法平臺。Sangamo Therapeutics公司稱，他們工程優化后的鋅指核酸酶系統具有高的在靶（on-target）活性，約為80%，且未檢測到脫靶（off-target）效應。

小  結

SB-913的臨床研究結果值得期待，若成功將開創基因療法一代先河。與原研公司Sangamo Therapeutics公司信心十足不同的是，行業內科研人員也對產品的安全性表示擔憂，特別是發生脫靶，剪錯位點，導致未曾預料到的基因損傷，甚至細胞癌變的嚴重后果。此外，科研人員不看好SB-913對腦部的治療效果，如果是這樣，那么患者的生活質量將會受到很大影響，產品的優越性打了一個折扣。SB-913究竟如何？讓我們拭目以待！(生物谷Bioon.com）