2014年初，當Charles Konsitzke先生和Dhanu Shanmuganayagam教授第一次見面時，他們都沒有意識到會發展出后面一系列的事情。那只是威斯康星大學麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的一個活動。

Konsitzke先生是威斯康星大學生物技術中心的管理員。Shanmuganayagam教授經營一家小型養豬廠，專門培育一種經過基因工程改造的小豬，攜帶人類遺傳疾病的突變。科學家可以通過研究迷你豬，以更好地了解某些疾病。

“我有一個項目給你，”Konsitzke先生說。

Konsitzke先生的兒子Mason現在7歲，他出生時臀部有個褐色的小胎記。許多孩子都會有那么一兩個，所以起初Konsitzke先生認為它們很可愛。但是謹慎的他還是做了一些研究，竟然發現這種斑點是一種不可治愈的遺傳性疾病——神經纖維瘤病1型（NF-1）的常見癥狀。在Mason一歲生日那天，一位兒科醫生證實了這個診斷。

▲Mason Konsitzke（圖片來源：威斯康星大學麥迪遜分校）

NF-1是一種復雜的疾病，伴隨著許多可能的癥狀，斑點是其中最輕的一種。患者可能發展出學習障礙，Mason就是這樣。其他人則會出現骨骼和心臟問題。最常見的情況是，患者的皮膚和神經會長出腫瘤。Mason的臉上已經長了一個。這些腫瘤通常是良性的，但即使如此，仍然可能導致毀容。Konsitzke先生說：“它會持續增長，如果空間不足，（腫瘤）會使他的臉部向外變形。

Konsitzke先生不是科學家出身，但是他與科學界有著緊密的聯系。Mason診斷出來后，他就開始搜尋關于NF-1的所有研究。他特別想知道瓶頸在哪里。如果只做一件事，能最有效地加速他兒子這種病的科學研究，這件事應該是什么？他最常聽到的答案是：找到更好的動物進行試驗。

在研究某種疾病時，科學家通常會使用老鼠和斑馬魚這樣的實驗動物。使用這些所謂的模式生物，可以研究基因突變如何引發疾病，找到和測試可能的治療方法。但一般的實驗動物不適合研究NF-1。因為它們體型太小，致病突變在這些動物體內通常不會以同樣的方式起作用。例如，小鼠研究表明，一種名為lovastatin的藥物可能有助于解決NF-1導致的學習和注意力問題。但是在一項大型的臨床試驗中，當把這種藥物實際用到兒童身上進行測試時，它一點用都沒有。

Konsitzke先生認識到，為了更好地理解NF-1，需要一種在體型和生物學上都接近人類的物種，而且培育和研究這種動物相對比較容易。最終答案就是——豬。威斯康星大學神經纖維瘤病診所的Neha Patel醫生說：“豬可以精確模擬人類。NF-1患者會有不同程度的認知缺陷，從嚴重的學習問題到微小的異常。如果用老鼠來研究，只能得到粗略的發現。但豬是智力動物。”

這就是為什么在那次活動上的第一次碰面，Konsitzke先生就很興奮能遇見Shanmuganayagam教授。這是一位同時具備豬養殖，工程化和科研背景的人。這就是他需要的為NF-1研究提供幫助的人！

Shanmuganayagam教授熱衷于迎接新的挑戰。“我知道很多種疾病，”他說：“但是當Chuck告訴我（關于NF-1）時，我不知道這是什么病。我不敢相信我不知道，因為它不是那么罕見。”的確，每2500個嬰兒中至少有一名NF-1患者，比囊性纖維化等著名遺傳病更常見。而這個數字可能還被低估了，因為很多情況下患者不會出現明顯的癥狀。Patel醫生說：“對疾病認識不足，會使孩子們得不到最好的照顧。”她經常會遇到一些父母，他們的孩子明顯符合所有的臨床標準，但是十多年來一直沒有被診斷出來。

疾病案例很少，部分原因是這種疾病的癥狀很特殊。Konsitzke先生說，NF-1患者往往“被密切保護”。“人們看不見他們，也聽不到他們說話，所以這種疾病沒有聲音。” 2013年，Francis教皇擁抱的那個臉上布滿了不斷生長的腫瘤的人就患有NF-1。Konsitzke先生說：“我們的神經腫瘤醫生告訴我們現在要給Mason拍照，準備好接受他的臉發生變化。”

由于各種原因，NF-1在科學界也很低調。這是由一個名為神經纖維蛋白1（neurofibromin 1）基因突變引起的（簡稱NF1），它很大，高度可變，因此很難研究。Konsitzke先生說：“人們害怕研究該領域。這個基因有4，000多種變異，每一種變異都會輕微改變NF-1的癥狀。

但是，豬可以幫忙。Konsitzke先生和Shanmuganayagam教授不只是計劃開發能模擬NF-1癥狀的豬。他們想要使用稱為CRISPR的革命性基因編輯技術來創建具有特定個體突變的豬。每個NF-1的患兒都會得到他們自己的個體化的小豬，小豬的NF1基因版本與患兒的一致。因為小豬比人類長得更快，所以它們可以替代患兒接受監控，預測病情會如何進展。

豬也可以用來測試可能的治療方案。目前，NF-1患者“把自己當成豚鼠在實驗”，Konsitze先生說。“需要多年的測試，接受很多副作用才能找到有用的藥物。我的兒子正在吃四種不同的藥物。”擁有能夠反映個體狀況的迷你豬可以更快地找到最佳治療藥物。Konsitze先生認為，節省下來的錢可以彌補創造定制基因豬的成本。

2014年，Shanmuganayagam教授和他的同事開始嘗試制造基因編輯的豬。（另外有兩家公司同時也在開發NF-1豬模型：位于明尼蘇達州圣保羅的Recombinetics；位于愛荷華州的Exemplar Genetics）。

因為Shanmuganayagam教授的背景是植物學，所以他的一位同事Jennifer Meudt博士領導了基因編輯的工作。

最簡單的方法是從屠宰場獲得豬胚胎，在實驗室培育，進行必要的基因編輯，然后將它們注射到母豬體內。但是威斯康星大學的養豬設施是無菌的，所以研究團隊不能在這里將商業來源的胚胎移植到母豬身上。相反，他們必須人工授精母豬，收集胚胎，注射CRISPR成分，并把它們放回其他豬體內。

豬的胚胎很難處理，因為它們不像其他許多動物的胚胎是半透明的。Meudt博士說：“它們看起來像黑色的小球，這使得它更難注入。還有物流的復雜性。”Meudt博士必須在距離豬場30分鐘的房間內進行CRISPR注射，所以動物必須來回穿梭。從頭到尾，制作一個胚胎的過程從早晨4點開始，到晚上10點左右結束。

2016年11月，該研究小組于培育出第一只基因編輯的小豬，攜帶了一組在已發表的研究中報道的NF-1突變。從那以后，他們又培育了另外三只小豬，每只都攜帶不同的基因突變。所有這些突變是個人體化的——與某個NF-1患者的變異基因一致，但是是匿名的。

下一步，研究人員希望培育出可公開的個體化小豬——該研究正在審批階段。Shanmuganayagam教授說：“出于道德原因，我們還無法取得快速進展。例如，如果一只個體化小豬開始出現某種疾病癥狀，而它們對應的患兒卻沒有癥狀，那么應該如何將這些信息告訴他們的家人？患兒家庭是否應該知道哪只豬是他們的？“我們正試圖解決這個問題，”Shanmuganayagam教授說：“我們可能會設盲，豬對應的患兒信息過了規定時間才能公開。”  (生物谷世聯博研Bioexcellence）