來自 Emory 疫苗中心和 Winship 癌癥研究所的一項新研究表明，即使 PD- 1 施加的制動器被釋放，腫瘤特異性 T 細胞仍需要“燃料”去增殖并恢復有效的免疫應答。這種燃料來自 CD28 分子的共刺激。該研究結果于 3 月 9 日發表在《科學》雜志上。

PD- 1 抑制劑

PD- 1 屬于一個成員廣泛的蛋白家族，這個家族的成員還包括 B7， CD28， CTLA- 4 等成員。PD- 1 限制了慢性炎癥、感染、癌癥中的 T 細胞活性，從而限制自身免疫。阻斷 PD- 1 途徑的抗癌藥物（PD- 1 檢查點抑制劑），現在被 FDA 批準用于黑色素瘤，肺癌和其他幾種類型的癌癥。這些藥物通常被描述為在功能失調的 T 細胞上“釋放制動”。

盡管 PD- 1 檢查點抑制劑推動了晚期腫瘤的藥物治療的進步。但不同患者在接受治療后的預后仍參差不齊。

CD28 共刺激

這項新的研究結果表明存在于 T 細胞上的 CD28 是能夠預測靶向 PD- 1 的藥物是否有效的臨床生物標志物。CD28 和 CTLA4 與其配體 B7 家族分子結合后產生共刺激信號，已有實驗表明，CD28 共刺激在 T 細胞活化過程中起重要作用。

“許多研究評估了 CD8 T 細胞抑制性受體的表達，但積極的共刺激分子并不是主要的焦點，”研究的通訊作者，Emory 疫苗中心主任和佐治亞研究聯盟杰出學者的 Rafi Ahmed 博士說。

小鼠實驗

Ahmed 補充說：“我們在 2016 年發表在《自然》上的論文，已經定義了干細胞樣 T 細胞亞群，可以通過 PD- 1 靶向治療來重新活化。現在我們證明除了 PD- 1 阻斷外，這些細胞還需要共刺激信號 CD28 增殖并分化為殺傷細胞，我們認為這種殺傷細胞數量的增加對于成功的免疫治療是重要的。”

在此次研究中，Emory 疫苗中心的科學家通過小鼠實驗表明：阻斷 CD28 與其配偶體 B7 的相互作用或 CD28 遺傳缺失的抗體，能夠阻止 T 細胞在 PD- 1 抗體應答中的增殖。這表明了 PD- 1 阻斷后 CD8 T 細胞增殖的細胞內在需求是 CD28 共刺激。

第一作者 Alice Kamphorst 博士說：CD28 共刺激的需求表明了提供 CD28 分子伴侶 B7 的附近抗原提呈細胞的重要性。

分析癌癥患者樣本

為了評估這些發現對于癌癥免疫治療的重要性，研究人員分析了用 PD- 1 阻斷藥治療的肺癌患者的樣本。

通過監測患者血液中的 T 細胞應答，研究人員發現在 PD- 1 阻斷后增殖的大多數 CD8 T 細胞表達 CD28。然而，在來自早期肺癌患者的活檢樣品中，腫瘤浸潤性 CD8 T 細胞中 CD28 陽性細胞的比例是變化的，范圍為 20 至 90%。這些結果表明，在用 PD- 1 抗體治療后，只有一個腫瘤特異性 CD8 T 細胞的子集增殖。

“我們觀察到，在肺癌患者的腫瘤樣本中，許多浸潤性 PD-1 陽性 CD8 T 細胞不表達 CD28，因此根據我們在小鼠實驗中的數據，當 PD- 1 途徑被阻斷時，那些 CD28 陰性細胞可能不增殖。”Alice 說。

進一步研究

研究團隊現在正在研究腫瘤特異性 T 細胞上的 CD28 水平是否可以預測肺癌患者對基于 PD- 1 的藥物或其存活的反應的強度。

參與該研究的 Ramalingam 說：“我們的研究設定了評估 CD28 作為患者選擇免疫檢查點抑制的預測性生物標志物的階段，也為可能導致免疫檢查點抑制的有效性增強的聯合治療方法鋪平了道路。我們正在 Winship 癌癥研究所進行臨床研究，以確認我們在肺癌和其他癌癥患者中的發現。”

參考資料：

1.Alice O.Kamphorst1,Andreas Wieland1,Tahseen Nasti,et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent.Science  09 Mar 2017:DOI: 10.1126/science.aaf0683

2.Se Jin Im,Masao Hashimoto,Michael Y. Gerner,et al.Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy.Nature 537, 417–421 (15 September 2016) doi:10.1038/nature19330