研究人員發現了 IgA 腎病（IgAN）或 Berger 病（一種自身免疫性腎臟疾病和腎衰竭的常見原因）的新遺傳線索。這些發現與 IgAN 以及具有類似潛在分子缺陷的其他疾病如炎癥性腸病和某些類型的血液病和癌癥相關。

“關于 IgAN，遺傳或其他原因的了解甚少，所以我們的發現代表了為這種疾病開發更好的治療方法的重要一步。”首席作者 Krzysztof Kiryluk 醫學博士說，就職于赫伯特·歐文哥倫布大學醫學助理教授中心（CUMC）。

該研究由 CUMC 和阿拉巴馬大學在伯明翰（UAB）醫學院的研究人員進行，在上個月發表在 PLOS 遺傳學雜志。

當稱為免疫球蛋白 A（IgA）的抗體聚集在腎臟中時，發生 IgAN，引起腎小球炎癥，改變腎臟的過濾結構。隨著時間的推移，炎癥可以阻礙腎臟過濾來自血液的廢物的能力。約一半的 IgAN 患者具有進行性疾病，并最終發展腎衰竭。 IgAN 無法治愈，但藥物以及血壓控制可以減緩疾病進展。

IgAN 患者的關鍵分子缺陷是 IgA 抗體的異常 O - 糖基化。 O- 糖基化 - 其中糖分子附著于蛋白質的氨基酸殘基中的氧原子 - 在各種生理過程中起作用。

家族的研究已經表明，IgA 的 O - 糖基化中的問題在具有 IgAN 的人中是常見的，并且在很大程度上是遺傳起源的，盡管所涉及的確切基因是未知的。

為了鑒定與 IgAN 中的 O - 糖基化問題相關的基因，Kiryluk 博士及其同事對 2，633 名歐洲和東亞血統的人群進行了全基因組關聯研究（GWAS），這些人群具有高的疾病比率。使用由研究員 Jan S. Novak 博士，微生物學副教授開發的新的高通量血液測試方法，分析所有參與者的半乳糖缺乏型 IgA1（Gd-IgA1）（IgAN 的標志物）的血液水平 UAB。之前從未進行過這種 GWAS 研究，因為在這么大量的患者中沒有辦法有效地測量生物標志物。

研究人員發現，在具有高水平的 Gd-IgA1 標記的人中 C1GALT1 和 C1GALT1C1 兩個基因變異情況顯著更常見。 Kiryluk 博士說：“基因存在于不同的染色體上，但它們使蛋白質相互作用，形成對 IgA 分子的正確糖基化至關重要的酶。”

為了證實 C1GALT1 和 C1GALT1C1 參與 O - 糖基化，研究人員從 IgAN 患者和對照患者中敲除細胞中的兩個基因。敲除基因增加來自兩組的細胞中 Gd-IgA1 標記物。

兩種基因的變化組合，占研究群體中 Gd-IgA1 的血液水平的總變異性的約 7%。 “由于 Gd-IgA1 水平的約 50%的變異性是由于遺傳因素，這意味著約 43%的遺傳變異性仍然不明原因，”Kiryluk 博士說。 “我們從一個相對較小的研究人群開始，所以解釋 7%的個體之間的變異性是一個好的開始。當我們分析更多的患者，我們期望我們會找到更多的遺傳變異，并可以開始拼湊這些變異與環境因素相互作用引起疾病。目前正在對大約 10，000 名患者進行 GWAS 研究。”

原始出處：

Kiryluk K，Li Y，Moldoveanu Z，Suzuki H，et al， GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway， PLOS Genetics. (2017). DOI： 10.1371/journal.pgen.1006609.