克羅恩病(CD)是一種腸道免疫功能障礙性疾病。胞外囊泡(EVS)是一種被膜包裹的充滿(mǎn)功能分子(如核酸)的顆粒。近年來(lái)，EV通過(guò)實(shí)現(xiàn)腸道細(xì)胞間的細(xì)胞間通訊參與了CD的發(fā)生發(fā)展。然而，攜帶雙鏈DNA(DsDNA)的EVS在CD中腸道炎癥部位脫落的作用尚未被研究。在這里，作者從小鼠結(jié)腸炎和CD患者的血漿或結(jié)腸灌洗液中分離出EV。在小鼠結(jié)腸炎和活動(dòng)性人類(lèi)CD中，外體dsDNA(包括mtDNA和nDNA)水平顯著升高，且與疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)。此外，CD還證實(shí)了STING通路的激活。活化人CD血漿中的EVS在體外可引起巨噬細(xì)胞的刺激性激活。來(lái)自LPS損傷的結(jié)腸上皮細(xì)胞的EV也被證明通過(guò)激活STING通路來(lái)增加巨噬細(xì)胞的炎癥，但這種作用在去除外體dsDNA后消失。這些發(fā)現(xiàn)在STING缺陷的小鼠和巨噬細(xì)胞中得到了進(jìn)一步證實(shí)。刺缺乏明顯改善結(jié)腸炎。此外，還評(píng)價(jià)了EVS釋放抑制劑GW4869的潛在治療作用。應(yīng)用GW4869通過(guò)抑制STING激活，成功地改善了小鼠結(jié)腸炎。綜上所述，胞外體dsDNA可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的STING通路促進(jìn)腸道炎癥，并可作為CD潛在的機(jī)制生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41419-021-04101-z

克羅恩病(CD)是一種慢性穿壁性復(fù)發(fā)性炎癥性腸病，與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。由于對(duì)其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不完全，目前CD仍是不治之癥，通常伴隨患者終生，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在過(guò)去的幾十年里，有文獻(xiàn)表明，免疫反應(yīng)的失衡，如巨噬細(xì)胞中的異常免疫信號(hào)，與CD密切相關(guān)。有證據(jù)表明，CD免疫微環(huán)境的破壞主要表現(xiàn)為腸上皮細(xì)胞的破壞，使腸上皮細(xì)胞成為損傷相關(guān)分子模式(Damps)的重要來(lái)源。巨噬細(xì)胞可以被濕氣激活，并表現(xiàn)出一種促炎亞型。探討腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞串?dāng)_背后的分子機(jī)制有助于加深對(duì)CD的認(rèn)識(shí)。

近年來(lái)，胞外體作為一種富含功能分子的重要細(xì)胞通訊載體，已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。胞外體是具有脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的30-150 nm的胞外囊泡，由不同的細(xì)胞釋放，以便將小分子轉(zhuǎn)移到其他細(xì)胞。包裹在EVS中的功能分子，包括核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，在很大程度上決定了它對(duì)受體細(xì)胞的影響。廣泛的研究表明，EV廣泛傳播，可以穩(wěn)定地存在于各種體液中，包括血漿、牛奶和唾液。EVS的易得性和廣泛的存在確保了EVS成為一種有效的生物標(biāo)志物，并暗示其在腫瘤、自身免疫和炎癥性疾病等疾病中的調(diào)節(jié)作用。

以前的研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了CD中EVS在調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用。已經(jīng)對(duì)非編碼RNA如lncRNA、NEAT1和唾液外體PSMA7等蛋白質(zhì)進(jìn)行了研究。與外體rna和蛋白質(zhì)相比，evs內(nèi)的dna，特別是雙鏈dna(Dsdna)，盡管在炎癥和自身免疫性疾病中起致病作用，但很少受到關(guān)注。Dsdna是腸道微環(huán)境異常中的重要損傷因子，包括線(xiàn)粒體dna(Mtdna)和核基因組dna(Ndna)，通過(guò)靶向細(xì)胞內(nèi)的dna感受器(如stING)誘導(dǎo)下游信號(hào)，從而觸發(fā)先天免疫反應(yīng)。雖然最近的一項(xiàng)研究初步解決了CD中mtDNA的致病性和激增問(wèn)題，但nDNA的作用尚未被討論。此外，關(guān)于dsDNA介導(dǎo)的免疫原性反應(yīng)的機(jī)制細(xì)節(jié)的研究還很少。鑒于核酸可以穩(wěn)定存在于EVS中，研究腸道EVS是否運(yùn)輸致病性mtDNA和nDNA來(lái)觸發(fā)CD的先天免疫反應(yīng)是值得研究的。

外體dsdna激活cd STING通路介導(dǎo)的腸炎模型

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41419-021-04101-z

本研究揭示了外體dsdna在激活CD中巨噬細(xì)胞刺痛通路中的關(guān)鍵作用，揭示了腸上皮細(xì)胞在腸道微環(huán)境中基因交換的新機(jī)制。血漿胞外體dsDNA是反映CD疾病活動(dòng)性的一種新的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。應(yīng)用GW4869阻斷EVS釋放可通過(guò)抑制刺痛通路的激活而減輕小鼠結(jié)腸炎。作者的發(fā)現(xiàn)為EVS靶向治療CD提供了證據(jù)，可能是未來(lái)CD治療的新趨勢(shì)。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2022（第六屆）細(xì)胞外囊泡前沿與轉(zhuǎn)化大會(huì)

http://meeting.bioon.com/2022Exosomes/intro