細胞間通訊在肺癌(LC)中起重要作用。細胞間通訊的主要參與者之一是細胞外小泡(sEV)。SEV通過將細胞貨物運輸到靶細胞引發各種生物反應。sEV的一個重要組成部分是microrna (miRs)，其轉運最近引起了越來越多的研究興趣。作者報道了前列腺素E2 (PGE2)，一種關鍵的炎癥脂質介質，可特異性誘導A549和2106T細胞sEV中miR-574-5p的分選。

作者發現，sev衍生的miR-574-5p激活toll樣受體(TLR) 7/8，從而降低pge2水平。相反，細胞內miR- 574-5p可誘導pge2生物合成。因此，細胞內和 sEV 衍生的 miR-574-5p 的組合通過反饋回路控制 PGE2 水平。這只在腺癌中觀察到，而在鱗狀細胞癌中沒有，這表明細胞對sev衍生的miRs有特異性反應，這可能是由于獨特的四倍體蛋白組成。因此，作者描述了一種腺癌特有的miR-574-5p的新功能。細胞內miR-574-5p誘導PGE2，從而分泌sev來源的miR-574-5p，從而降低受體細胞中PGE2的生物合成。

圖片來源：https://doi.org/10.1002/jev2.12143

肺癌(LC)是全球最常見的癌癥相關死亡原因。非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的LC類型，約占所有病例的80%。大多數nsclc與前列腺素E2 (PGE2)過表達有關，PGE2是一種由兩個順序反應形成的生物活性脂質介質。首先，環氧合酶COX-1和COX-2將花生四烯酸轉化為前列腺素H2 (PGH2)。然后，PGH2被末端酶微粒體前列腺素E合成酶1 (mPGES-1)加工成PGE2。一些研究已經觀察到PGE2的腫瘤促進作用。

事實上，它能夠誘導炎癥、血管生成、免疫抑制和增殖，使其成為一個有趣的治療靶點。抑制PGE2的產生不僅使癌細胞對化療藥物敏感。它還可能有助于減少程序性細胞死亡蛋白配體1 (PD-L1)的表達，緩解免疫抑制，并刺激抗腫瘤免疫反應。因此，將標準癌癥療法與 PGE2 抑制相結合是一種很有前景的抗腫瘤治療策略。

最近，作者發現了一種新的轉錄后調控機制，可以調控非小細胞肺癌中mpges -1介導的PGE2生物合成。作者證明microRNA (miR)-574-5p作為rnabding蛋白CUG結合蛋白1 (CUGBP1)的誘餌，從而拮抗其作為剪接沉默器的功能。通過阻止CUGBP1與mPGES-1 3非翻譯區(UTR)的結合，miR-574-5p促進了mPGES-1的選擇性剪接。這些結果導致mPGES-1 3 UTR亞型具有更高的轉譯率，增加mPGES-1蛋白水平和PGE2形成，最后，晚期腫瘤生長。

越來越多的證據指向miR-574-5p作為檢測非小細胞肺癌的生物標志物:非小細胞肺癌患者血漿中miR-574-5p水平升高與腫瘤進展有關，癌細胞在細胞外小泡(sEV)中積極分泌miR-574-5p。但是miR-574-5p不僅僅是一個有趣的候選生物標志物。在異種移植小鼠模型中，mir -574-5p誘導的肺腫瘤生長被mPGES-1抑制劑化合物III (CIII)完全阻斷。此外，它在人非小細胞肺癌中強烈過表達，mPGES-1高表達與低生存率相關。miR-574- 5p和PGE2之間的這種關聯可能為評估非小細胞肺癌中PGE2水平提供了一種間接的方法，并允許檢測可能受益于PGE2抑制的LC患者。

血液中的MiRs稱為循環MiRs。它們的特點是在體液中具有顯著的穩定性，miR水平的變化與包括癌癥在內的各種疾病有關。大多數循環miRs被選擇性地裝載到sEV中，sEV是一種直徑為50 ~ 150 nm的雙膜囊泡，所有細胞類型都積極分泌到細胞外環境中。一旦釋放，sEV就會被運送到目標細胞，在那里它們可以轉移細胞成分，如蛋白質、脂質或miRs。雖然控制miRs進入sEV的具體分選的因素還不清楚，但越來越多的證據表明miRs進入sEV是一個受調控的過程。

另外，影響sEV功能的另一個因素是囊泡內化的方法。靶細胞可以通過受體介導的攝取、內吞作用或膜融合來內化 sEV。在這種情況下，膜蛋白如四氮雜蛋白已經被知道在細胞粘附、膜融合和蛋白質運輸中發揮核心作用。這些可變的內化機制和sEV中存在的信號分子是sEV作為腫瘤微環境中細胞間通訊的重要參與者而被廣泛接受的原因，值得研究。

miR-574-5p和TLR7/8介導的PGE2反饋回路調控示意圖。

圖片來源：https://doi.org/10.1002/jev2.12143

總之，作者證明了 PGE2 調節 miR-574-5p 分選到 A549 和 2106T 細胞的 sEV 中。此外，作者分析了sev衍生的miR-574-5p在受體細胞中的生理功能，發現它能降低A549中mPGES-1依賴的pge2生物合成，但在2106T細胞中沒有。這種細胞特異性PGE2調控對于開發治療非小細胞肺癌的新治療方法具有重要意義。PGE2抑制劑治療LC的好處是眾所周知的。

該研究結果有助于開發基于更有效地使用PGE2抑制劑的新的亞型特異性治療方法。然而，這項研究的結果應該在其他AC和SCC細胞系、原發癌細胞和體內模型中進行描述。未來的研究需要進一步研究腫瘤微環境中sEV攝取與sEV生理功能之間的關系，以揭示該研究結果的治療潛力。（生物谷 Bioon.com）

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