結(jié)直腸癌(CRC)在全球癌癥相關(guān)死亡率中排名第二，50%的CRC死亡是由肝轉(zhuǎn)移引起的。腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境(TME)的相互作用在大腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)中起重要作用。因此，闡明腫瘤細胞與TME相互作用的機制對于提高我們對CRLM的理解至關(guān)重要。

胞外囊泡(Evs)以其脂質(zhì)雙層膜和攜帶許多生物分子為特征，通常被認為是參與TME細胞間通訊的信使，并已被證明在幾種類型的癌癥的進展中起著重要作用。然而，結(jié)直腸癌來源的EV是否通過分泌富含miRNA的EV調(diào)節(jié)HSC誘導肝轉(zhuǎn)移，以及參與這一過程的miRNAs仍有待確定。

圖片來源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186

近日，復旦大學上海癌癥中心的研究人員在J Extracell Vesicles雜志上發(fā)表了題為” Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移的大腸癌細胞釋放富含miR-181a-5p的EV，通過調(diào)節(jié)CRC細胞和HSCs之間的相互作用，以及TME的重塑，促進肝轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)確定了CRLM的一種新的特異性生物標志物，以及一種預(yù)測由結(jié)直腸癌引起的繼發(fā)性肝癌風險的新策略。

作者首先檢測了CRC細胞是否可以通過EVS激活HSCs。作者選取兩株轉(zhuǎn)移潛能較弱的大腸癌細胞株(HT29和SW480)和兩株高轉(zhuǎn)移細胞株(RKO和SW620)，從條件培養(yǎng)基(CM)中分離純化EV。值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移的CRC細胞可以向HSCs輸送更多的EVS，這表明高轉(zhuǎn)移的CRC來源的EVS可能在HSCs和CRC細胞之間的相互作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，作者驗證了miR-181a-5p包裝到CRC EVS中，進而通過靶向SOCS3和激活IL6/STAT3信號通路而持續(xù)激活肝星狀細胞(HSCs)。活化的HSCs可分泌趨化因子CCL20，進而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反饋環(huán)，導致TME重編程，在CRLM形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。

此外作者還進一步驗證發(fā)現(xiàn)了活化的HSCs可分泌趨化因子CCL20，進而激活CCL20/CCR6/ERK1/2/Elk-1/miR-181a-5p正反饋環(huán)，導致TME重編程，在CRLM形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。臨床上，大腸癌患者血清中含有miR-181a-5p的高水平EV與肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

CRLM中高轉(zhuǎn)移大腸癌細胞與造血干細胞之間正反饋回路的示意圖模型

圖片來源: https://doi.org/10.1002/jev2.12186

綜上所述，作者證明了高轉(zhuǎn)移的CRC來源的EV miR-181a-5p通過調(diào)節(jié)IL6/STAT3信號激活了HSCs。這促進了α-HSCs分泌CCL20，并通過CCR6進一步激活ERK1/2/ELK-1通路，上調(diào)了大腸癌細胞miR-181a-5p的表達，最終導致TME的重新編程以及肝CRLM中轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。

作者的研究發(fā)現(xiàn)了CRLM過程中大腸癌細胞和肝星狀細胞之間串擾的一個新的分子機制，并可能突出預(yù)測CRLM風險的新靶點。此外，抑制反饋環(huán)可能被證明是改善CRLM患者預(yù)后的一種有前途的策略。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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