帕金森病（PD）是一種神經退行性疾病，在全世界影響了數百萬老年人。患者的主要表現有靜止時四肢震顫、僵硬、運動功能受損等。但醫生們很早就發現，不少PD患者在出現運動障礙之前，常常還有胃腸功能紊亂的表現，比如便秘。

帕金森病或許起源于胃腸道？進一步猜測來自對突觸核蛋白病（synucleinopathies）的研究。在PD患者的某些腦區，這種蛋白質發生錯誤折疊，大量不可溶的α-Syn蛋白在細胞內聚集，造成神經細胞死亡。而一些證據顯示，除了大腦，患者的胃、十二指腸和結腸等部位也有α-Syn聚集，并且很可能在疾病進程的早期就開始發生。

動物實驗中，科學家們還觀察到，病理性的α-Syn蛋白可以通過相互連接的神經，從胃腸道傳播到腦中，引起PD相關的多種癥狀。

如果導致PD的破壞性蛋白起源于腸神經元，那么著眼于胃腸道，不僅有助于更早做出診斷，還有可能通過盡早清除蛋白聚集，來減緩或避免疾病進展。

最近，加州理工大學Viviana Gradinaru教授領銜的研究團隊，通過小鼠實驗檢驗了上述猜想。他們發現，在胃腸道的異常蛋白不僅能傳播到腦部造成病理變化，而且容易讓年老小鼠的運動功能受到影響。加強清除胃腸道的異常蛋白，有助于改善癥狀。相關結果發表于《自然》子刊Nature Neuroscience。

在這項研究中，科學家在小鼠的十二指腸腸壁中注入了易聚集的α-Syn纖維原。結果如他們預測，經過幾個月，蛋白聚集物逐漸向上傳播，波及腦干、中腦等PD相關腦區。

引人注意的，不同年齡的小鼠受到的影響不同。相對年輕的成年小鼠沒有因此出現運動障礙，病理蛋白在一段時間后減少；而年老的小鼠（約16個月大），既有胃動力不足、排便異常等表現，還會不斷加重運動障礙。

為什么這些蛋白聚集物會在年老動物中引起運動障礙，而年輕動物卻不受影響呢？研究人員猜測，這可能跟消除α-Syn蛋白的機制有關。

例如，一種名為葡萄糖腦苷脂酶（GCase）的蛋白，有助于分解α-Syn蛋白。隨著這種酶功能受損，α-Syn蛋白就會開始聚集。而年老小鼠體內產生的GCase量明顯低于年輕小鼠。“隨著年齡增長，處理病原體（包括錯誤折疊的蛋白質）的效率會變得低下。帕金森病可能就是這樣。” 第一作者Collin Challis博士說。

于是，研究小組設計了一種幫助腸神經處理蛋白聚集的方法。他們利用基于腺相關病毒（AAV）改造的載體AAV-PHP.S，來遞送編碼GCase的基因。這種經過設計的基因載體，對動物無害，注射到血液里，能被外周神經元有效吸收，長時間特異性地在胃腸道神經元內表達GCase。

實驗結果顯示，隨著GCase的量得到補充，過量表達病理性α-Syn的小鼠，腸神經元中的蛋白聚集得以減少，胃腸道功能有所好轉。

“我們的結果表明，通過AAV遞送（編碼GCase的）基因可以減輕小鼠的胃腸道癥狀。同時凸顯了重要的一點：除了大腦，外周神經元也是對付PD的一個有價值的靶點。”Gradinaru教授說道。(世聯博研(Bioexcellence)世聯博研Bioexcellence）

小編推薦會議 2020（第六屆）腸道微生態與健康國際研討會

http://meeting.世聯博研Bioexcellence/2020MicIntestin？__token=liaodefeng