即使是獲諾貝爾醫學獎的PD-1抗體藥物在面對使用抗生素的患者時，也“黯然失色”。當患者使用抗生素后，腸道菌群改變，進而影響了藥物對人體的效果。藥物效果如何，還得見“菌”使色。

近日，美國普林斯頓大學的研究人員開發出一種系統評估人的腸道菌群轉化或代謝口服藥物的方法，進而打開了為何人們對同種藥物有不同反應的“黑箱”。

研究展示了腸道細菌如何代謝藥物的更完整的圖像，有利于開發針對個人腸道菌群藥效更好的個性化藥物。該研究于6月11日發表在《細胞》雜志上。

圖形概要（圖片來源該論文）.jpg

“悶聲干大事”的腸道菌群

人體中有各種各樣的細菌，腸道內的菌群種類達數百種，細菌總量超100兆，正是這些細菌組成了我們復雜的腸道菌群，其抽象的狀態被稱為腸道微生態。當藥物進入人體后，這些肉眼看不到的微生態系統正在“悶聲”發揮著或好或壞的作用。

普林斯頓大學的研究人員首先收集了21份匿名捐獻者的糞便樣本，并將每個個體中的細菌種類分類。研究人員發現，這些捐獻者的腸道內部都存在一個特別的菌群，部分細菌可以通過現在的實驗室培養系統生長。

隨后，研究人員選取了575種美國食品藥品監督管理局批準的藥物，通過生化和分析化學相結合的方法來觀察這些藥物與所培養的細菌發生的代謝反應。

研究發現，有57例腸道菌群可以改變經過有效分析的438種藥物，其中80%是之前研究中未曾發現的。

該研究的共同第一作者、普林斯頓大學分子生物學博士生Bahar Javdan表示。“我們在研究中發現每個人的腸道菌群都是獨特的。此外，我們還觀察到三類主要藥物，分別是所有微生物都能代謝的藥物、被某些微生物代謝的藥物，以及不受任何微生物代謝影響的藥物。”

也就是說，研究結果顯示，腸道菌群對口服藥物的不利改變可以有兩種：把藥物轉化成不活躍的狀態、降低藥物的療效，或者是把藥物轉化成有毒的形式，有可能引起副作用。

從“單一”走向“整體”

人類跟腸道細菌唇齒相依，共同組成一個完整的生命體。在過去，人們常常忽略腸道菌群對藥物的作用，認為進入腸道后會直接被吸收，不與腸道菌群發生作用。近年來，研究人員越來越關注腸道菌群與藥物之間的“交流”作用。

“藥物進入身體后的生物學過程分為直接過程和間接過程，主要存在三種形式，一是腸道菌群直接參與藥物成分的代謝，二是腸道菌群改變機體狀態之后間接影響藥物成分在體內的作用過程，三是藥物促發腸道菌群生產成別的物質作用于機體。”南京醫科大學第二附屬醫院腸病中心主任張發明告訴《中國科學報》，“當然，好的菌群干好事，壞的菌群干壞事。”

實際上，去年美國耶魯大學和瑞士蘇黎世聯邦理工學院的一個研究小組也開展了針對腸道微生物影響藥物效果的實驗。

不同的是，去年的這項研究是觀察不同菌株分別與271種臨床藥物的作用情況，檢驗了單一種類的腸道細菌是如何代謝口服藥物的。

而最新的研究是觀察整個腸道菌群與藥物之間的作用機制，新的框架可以同時評估一個人的整個腸道微生態。“這是一個醫學與生態學相互作用的案例，這些菌群中的細菌相互影響著關聯譜。如果不是在一個菌群中進行研究，我們永遠也觀察不到這一點。”該報告的共同第一作者、普林斯頓大學lewis-sigler整合基因組學研究所研究生Jaime Lopez說。

對于這兩種不同形式的研究，張發明認為：“各有優點。研究單一細菌與藥物的相互作用方便于工業生產，但這意味著研究方式可能“又回到了上個世紀微生物研究的‘老路’——研究單一微生物。”

實際上，對微生物的研究要追溯到17世紀 Antonie van Leeuwenhoek剛開始使用他新研發的手工顯微鏡研究微生物來談。在20世紀，尤其是20世紀中上期對微生物的研究主要集中在單一微生物的研究，也更容易所有建樹。

但是隨著單一細菌的研究之路愈加狹窄，研究人員開始著眼于菌群的研究。“單一細菌培養相對簡單，同時模擬培養多種細菌和微生物則相對較難。從單一的認知走向對群體的認知，可以更好的得到整體的價值。”張發明說。

在實際應用上，對腸道菌群的研究也相對比對單一菌株的研究效果更加準確。張發明解釋道，“把對單一細菌的實驗認知應用到人體時，未必是正確，因為人體的環境顯然太復雜了。”

研究人員也在報告中指出：“只有在混合菌群而非單獨分離的實驗中，才能鑒定出作用于同一藥物的微生物組成員的最終結果，除非測試所有成對和更高階排列。”

但是，這并不代表對單一菌株的研究是無用的。張發明認為，“移植菌群的療效大于服用單一菌株；研究單一菌株則更容易講清楚道理。”

普林斯頓大學的研究人員對這兩種實驗方式評價道：“我們認為這兩種方法是互補的，在針對這些經過優化的、特征明確的供體來源的菌群選藥物的同時，提供了藥物代謝的個性化視圖。兩種方法相結合，將成為科學界進一步研究新發現的藥物與微生物相互作用的機理細節和藥物后果的寶貴資源。”

“革命性”的創新

無論是對單一細菌的研究還是菌群的研究，最終都將落地到實際應用，為藥物開發提供參考。

研究人員表明，基于微生物藥物代謝研究可以通過小鼠模型得到展示，這是適應人類藥物開發方法的第一步。

據了解，這種框架對于發現新藥非常重要，還可以在臨床試驗期間幫助更好地分析所測試藥物的毒性和功效。

張發明對此充滿期待，“無論是傳統化學藥物，還是風頭強勁的生物制藥，都已開始重視靶向腸道菌群的研究和開發，一定會有很多重要發現。”

近年來，糞菌移植作為重建腸道菌群，促進藥物療效和減少藥物損傷的高效方式備受關注，張發明團隊在此領域“拓荒”多年，積累了豐富的經驗。“開拓這個領域雖然困難重重，但是我相信這個領域的發現和創新將是革命性的。”(生物谷世聯博研Bioexcellence）

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