近日，Fate Therapeutics(NASDAQ：FATE)宣布該公司在研的克隆工程的主要多能細胞系(MPCL)中產生的新一代CAR-CD8α+ T細胞迎來了突破性進展。其中主要多能細胞系(MPCL)是由誘導性多能干細胞(iPSC)產生，然后利用CRISPR / Cas9技術將CAR插入T細胞受體α恒定(TRAC)基因座，與此同時消除T細胞受體(TCR)的表達。這項突破性的進展使得TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細胞，不在局限于個性化，而能夠實現大規模的生產制造(off the shelf的管理模式)。

當地時間12月9日，在美國第59屆血液學會(ASH)年會上，CAR-T大牛Memorial Sloan Kettering癌癥中心的Michel Sadelain博士和FateTherapeutics的研究人員共同報告了這一突破性進展。

2016年9月，FateTherapeutics和Memorial Sloan Kettering癌癥中心發起了由Sadelain博士領導的多年合作伙伴關系，以使用克隆工程的主要多能細胞系(MPCL)開發現成(off the shelf)的T細胞候選產品。

目前，該項目的臨床前研究正在進行，并最終確定了TCR無效的CAR-T細胞產品的良好生產規范。而且研究人員正在計劃FT819(即從克隆工程化MPCL衍生的CAR19 T細胞候選產品，其完全消除TCR表達和TRAC調節的CAR表達)的首例人體臨床試驗，

對此，Fate Therapeutics總裁兼首席執行Scott Wolchko表示：“使用克隆工程化的多能干細胞系能夠實現具有成本效益的生產，并且能夠不受患者限制，及時獲得現成可用的T細胞癌癥免疫療法。此外，與涉及數十億異構工程事件以改變原代T細胞的基因組功能的常規同種異體的CAR T細胞方法不同，工程化iPSC克隆是由單個統一的工程事件定義，而且由克隆工程化的多能干細胞系產生的T細胞產物就基因組修飾和細胞產物組成而言是均勻的、一致性的。同時這種革命性的方法還有調解更安全、更有效的藥理活性，包括與其他癌癥治療周期相結合的巨大潛力。”

2017年2月，Sadelain博士及其同事在頂級學術期刊《Nature》上發表了一篇論文，該研究團隊一系列使用原代T細胞的臨床前研究，證明了與傳統的CAR T細胞相比，用CRISPR/Cas9技術將CD19特異性CAR插入TRAC基因座能夠獲得均一的CAR表達和增強的T細胞效力。同時值得注意的是，這也是首個定點于TRAC、利用TRAC自身啟動子進行轉錄的CAR-T，在小鼠整體實驗中表現了出乎意料的抗腫瘤特性，顯著延長了小鼠的生存期。

此次，Sadelain和Fate Therapeutics的研究人員則是通過改造工程化iPSC來替代原代T細胞，從克隆工程MPCL中產生CD8αβ+ T細胞，將CD19靶向的CAR插入TRAC基因座并完全消除TCR表達。結果表明，TCR無效的CAR-CD8αβ+ T細胞顯示出了抗原特異性的抗腫瘤效力，包括細胞因子釋放和靶向的細胞毒性。

迄今為止，Fate Therapeutics公司已經建立了大量的知識產權組合，廣泛涵蓋了iPSC基因組工程和現成(off the shelf)的T細胞、NK細胞癌癥免疫療法。其專有產品組合包括使用CRISPR和其他核酸酶等基因編輯技術修飾iPSCs生物學特性的組合物和方法，另外還包括使用CRIPSR在TRAC基因座中插入CAR以進行內源性轉錄控制，以及包括T細胞在內的用于制造來自iPSC的所有造血細胞系的細胞。此外，公司還擁有Memorial Sloan Kettering的獨家授權許可，涵蓋表達人類治療用嵌合抗原受體(CAR)的iPSC衍生T細胞，與此同時還保留了在合作下所有研究和開發活動中產生的知識產權的選擇權。

關于Fate Therapeutics的iPSC產品平臺

該公司專有的誘導性多能干細胞(iPSC)產品平臺能夠大規模生產現成的，工程化的，均一的細胞產品，并且可以重復給藥以調節更有效的藥理活性。人類iPSCs具有獨特的無限自我更新和分化成所有細胞類型的巨大潛能，該公司首創的方法涉及在一次性基因修飾事件中設計人類iPSC，并選擇單一的iPSC作為克隆性主要多能細胞系(MPCL)進行維護。與用于制備單克隆抗體的主細胞系類似，克隆MPCL可以作為可再生細胞來源，用于可重復生產的、均勻一致的細胞產品，為廣大患者提供一種“off the shelf”的治療方式。目前，Fate Therapeutics的iPSC產品平臺的知識產權由超過90項已授權的專利和100項正在審批的專利申請組成。(生物谷Bioon.com）