帕金森病（Parkinson's disease）是一種常見的神經系統退行性疾病，在我國65歲以上人群的患病率為1700/10萬，并隨年齡增長而升高，給家庭和社會帶來沉重的負擔。本文小編匯總了近期帕金森疾病重大研究進展，與大家分享。

【1】Movement Disorders：帕金森癥與腸道微生物之間的關系 

最近，研究者們找到額外的證據表明帕金森癥與腸道微生物之間的關系。

這些發現能夠幫助我們通過檢查腸道微生物的變化預測帕金森癥的發病風險，而且能夠通過人為調整腸道微生物種群結構起到治療帕金森癥的效果。

研究者們通過分析197名帕金森癥患者腸道微生物樣本，并且將其與130名健康人的樣本進行了比較。結果顯示，患者與健康人的微生物不僅存在數量與類型上的顯著差別。而且它們在對藥物的代謝方面也存在一定區別。我們消化系統中的微生物對于降解外源性物質具有重要的作用，其中不僅包含用于治療帕金森癥的藥物，而且包括很多環境中的化學物質，例如殺蟲劑與除草劑等。由于農業工作者相比其他人群患帕金森癥的風險更高，有可能他們腸道內的微生物已經首當其沖地受到了影響。

"一方面，藥物的使用會改變患者體內原有的微生物結構，使得新的一些健康問題的產生；另外一方面，不同的人由于體內微生物結構的不同，他們在對相同藥物的代謝上也會出現差異"由于目前還有很多問題不清楚，因此難以確定微生物種群的變化究竟是帕金森癥的原因還是結果。不過，這一相關性的闡明能夠幫助我們在這一領域的研究更加的深入。相關結果發表在《Movement Disorders》雜志上。

【2】Nature：老年癡呆、帕金森... 線粒體表示他很忙 

美國約翰霍普金斯大學的科學家報告，利用酵母和人類細胞，他們發現了細胞通過線粒體來清除錯誤折疊的蛋白質聚集體。這是一個全新的途徑，這一發現有助于解釋帕金森氏癥、阿爾茨海默癥等在發育過程中出錯的部分原因。研究成果于 3 月 1 日發表在《 Nature 》雜志上。

在細胞中，蛋白質被損壞、發生錯誤折疊會導致蛋白團塊或聚集體的形成，常會導致神經退行性疾病的發生。蛋白聚集已經被認為是由細胞質或細胞核中的蛋白酶體或溶酶體逐漸溶解。

線粒體清理錯誤折疊的蛋白質

現在，約翰霍普金斯大學的科學家意外地發現，大量的蛋白聚集體在線粒體中被分解。酵母細胞與人體細胞具有許多類似的結構，通過酵母的實驗，他們還發現，過多錯誤折疊的蛋白質會阻塞并損害線粒體。這可能有助于解釋為什么蛋白質聚集和線粒體惡化是神經退行性疾病的兩個特點。

Rong Li 教授領導了這項研究，她把這一處理系統比喻為食物殘渣和垃圾處理劑。垃圾處理機用起來很方便，有助于清除食物殘渣；但若是殘渣太多，尤其是體積較大的固體狀殘渣就有可能使垃圾處理機堵塞并發生故障。

研究人員發現蛋白質的聚集促使線粒體小孔形成，其通常導入蛋白質進入到線粒體中。如果這些小孔由于基因突變被破壞，則蛋白聚集體不能被溶解。基于這些結果，研究人員假設：錯誤折疊蛋白被拉入線粒體中進行清理，就像食物殘渣進入垃圾處理機中清理一樣。

【3】JAD:中科院昆明動物所黃京飛組揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF調節機制 

2017年2月20日，國際期刊《Journal of Alzheimer’s Disease》雜志在線發表了中國科學院昆明動物研究所黃京飛課題組的一篇研究論文，研究揭示帕金森病和阿茨海默病共同的NRF2/MAFF調節機制。黃京飛課題組的博士生王倩、研究生李文興是本論文的共同第一作者。李功華副研究員和黃京飛研究員是論文的共同通訊作者。

神經退行性疾病是老年人最常見的疾病之一，其中兩個典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD))和阿爾茨海默綜合癥(Alzheimer’s disease (AD)。PD和AD分別為兩種不同類型的疾病，然而，越來越多的研究發現，PD和AD有許多相似的特征。例如，PD和AD都是與年齡相關的疾病；(2) PD和AD都有5%-10% 常染色體顯性遺傳；(3) PD和AD都有蛋白質聚合和包涵體形成的異常磷酸化的骨架；(4) PD和AD都顯示線粒體功能障礙和氧化應激；(5)一些PD患者后期也患有有癡呆。

為進一步探究PD和AD這些共同的特征背后的分子機理，黃京飛課題組在NCBI-GEO和ArrayExpress數據庫中篩選了9組PD相關的人類的基因芯片表達數據集和7組AD相關的數據集進行薈萃分析。分析結果表明PD和AD都在突出囊泡循環(synaptic vesicle cycle)、氨基丁酸能相關的突觸(GABAergic synapses)， 吞噬體(phagosomes)， 氧化磷酸化(oxidative phosphorylation )和三羧酸循環(TCA cycle)代謝通路上有損傷，但是AD在每個通路上富集的基因更多。進一步研究發現AD和PD中共有54個相同的差異基因，其中31個下調基因上游序列都含有NRF2結合并調控的抗氧化應激區域(antioxidant response element (ARE))。NRF2是一個轉錄調控因子，在細胞處于氧化應激狀態下，NRF2通過識別并結合到包含ARE序列基因的啟動子上，調控這些抗氧化應激的基因表達，保護細胞免受氧化應激損傷。NRF2的轉錄調控作用與小MAFs的表達量相關，過量表達的小MAFs能夠抑制NRF2的轉錄調控作用。研究發現，在AD和PD中盡管NRF2表達上調，31個包含ARE區域并由NRF2調控的靶基因卻是下調的。進一步研究發現MAFF表達量幾乎是NRF2的2倍而且MAFF和31個基因呈負相關。因此，結果表明MAFF在PD和AD疾病中與NRF2的轉錄調控作用失調密切相關。

【4】Neurology：帕金森病與阻塞性睡眠呼吸暫停患者的認知功能降低！ 

近日，神經病學領域權威取雜志Neurology上發表了一篇研究文章，研究人員旨在評估帕金森病（PD）患者中阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和包括認知功能障礙在內的非運動癥狀（NMS）之間的相關性。

研究人員從運動障礙診所招募原發性PD患者，并進行整夜多導睡眠圖檢查。OSA被定義為呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥15/h。PD嚴重程度采用Hoehn & Yahr（H&Y）分級量表和運動障礙學會統一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）來進行評估。研究人員采用蒙特利爾認知評估（MoCA）、Epworth嗜睡量表（ESS）、疲勞嚴重程度量表、冷漠評分量表、Beck抑郁問卷、醫院焦慮抑郁量表和PD睡眠量表來評估NMS。

研究人員分析了67例患者（61.2%為男性），平均年齡為64.4歲（SD為9.9）和運動MDS-UPDRS評分為21.9（12.6），所使用左旋多巴等效劑量（LED）為752.4（714.6）mg/天。47例患者發生OSA（61.6%，平均AHI為27.1/h，SD為20.2h），57例患者發生NMS（85%）。ESS和MoCA均與AHI相關（ESSβ=0.0670，P=0.031；MoCAβ=-0.0520，P=0.043，調整年齡、性別、體重指數、LED、和H&Y評分）。ESS與呼吸覺醒（β=0.1015，P=0.011）和間歇性低氧血癥（β=0.1470，P=0.006）相關。MoCA呼吸覺醒呈負相關（β=-0.0596，P=0.049），但與間歇低氧血癥無關。

由此可見，OSA與PD患者嗜睡和認知功能障礙有關，提示OSA可能是這些NMS的可逆因素。需要進一步的研究來評估OSA治療可否改善PD患者的嗜睡和認知功能障礙。

【5】Neurology：血液中神經絲蛋白輕鏈可以用于帕金森疾病的鑒別診斷嗎？ 

近日，神經病學領域權威取雜志Neurology上發表了一篇研究文章，研究人員旨在明確血液中神經絲蛋白輕鏈（NfL）是否與腦脊液中NfL一樣具有同樣的診斷效能來區分帕金森病（PD）和非典型帕金森障礙（APD），因此可以改善帕金森病的診斷方法。

該研究包含了3個獨立的前瞻性隊列：倫德伯格隊列（n=278）和倫敦隊列（n=117），由健康對照者和PD患者、進行性核上性麻痹（PSP）患者、皮質綜合征（CBS）患者、多系統萎縮（MSA）患者組成，以及一個早期疾病隊列（n=109），其包含了病程≤3年的PD、PSP、MSA或CBS患者。研究人員利用超靈敏的單分子陣列（Simoa）測量血液中的NfL濃度，并進一步評估了區分PD和APD的診斷準確性。

研究人員發現血液和CSF中NfL濃度之間存在很強的相關性（ρ≥0.73-0.84，P≤0.001）。在所有隊列中，MSA、PSP和CBS患者（即所有APD組）血液中NfL濃度顯著升高，相比于PD患者和健康對照者（P＜0.001）。此外，在倫德伯格隊列中，血液中NfL能準確地區分PD和APD（曲線下面積[AUC]為0.91）；在倫敦隊列（AUC為0.85）和早期疾病隊列（AUC為0.81）中也得到了類似的結果。

由此可見，血液中NfL濃度定量可以用來區分PD和APD。在初級保健和專科診所中，基于血液的NfL可能因此被列入具有帕金森病癥狀患者診斷檢查。

【6】Neurology：帕金森病進展強烈相關的生物標志物有哪些？ 

近日，神經病學領域權威取雜志Neurology上發表了一篇研究文章，研究人員旨在明確帕金森病（PD）特異性生化標志物是否可能在全身代謝介質中或腦脊液腔室內被發現，特別是因為這種疾病除了黑質紋狀體的多巴胺能神經元進行性丟失外還有全身性表現。

該研究的主要目標是發現與PD進展相關的生物學標志物。研究人員采用超高效液相色譜法與氣相色譜串聯質譜法進行研究，測定了49例未服藥的輕度受影響的PD患者（平均年齡為61.4歲；PD平均病程為11.4個月）血漿和腦脊液中小分子（≤1.5 kDa）成分的濃度。研究人員兩次標本收集（基線和最終）時間間隔長達24個月。在這期間，平均統一帕金森病評定量表（UPDRS）2+3部分的得分提高了47%（從28.8分到42.2分）。研究人員對測得的化合物進行了不偏倚的單變量和多變量分析，包括將使用最小絕對的收縮和選擇算子（LASSO）選擇的變量代入多元線性回歸進行數據擬合。

研究人員從血漿中確定了575個和從腦脊液中確定了383個生化指標，LASSO選擇的15個基礎血漿成分與基線到最終的UPDRS2±3部分的評分變化值呈高度正相關關系（0.87，P=2.2e?16）。三個化合物都含有黃嘌呤結構，4個化合物為中、長鏈脂肪酸。對于LASSO選擇的15個生物學標志物，通路富集軟件并沒有發現過度重疊的代謝途徑。腦脊液中多巴胺代謝產物高香草酸的濃度在基線和最終收集的樣本中變化較小，并且與UPDRS2±3部分的評分惡化相關性最小（0.29，P=0.041）。

由此可見，血漿代謝組學分析得到了與PD進展強列相關的預測因子，并且找到了可為PD發病機制提供新認識的生物學標志物。

【7】Neurology：帕金森病輕度認知障礙的自然病程是怎樣的？ 

近日，神經病學領域權威取雜志Neurology上發表了一篇研究文章，研究人員旨在評估了帕金森病患者5年期間輕度認知功能障礙的發生、發展和逆轉。

該研究以帕金森患者人群為基礎的隊列，研究對象分別在研究之初（n=178）、1年（n=175）、3年（n=163）和5年（n=150）接受重復的神經心理測試，主要包括注意力、執行功能、記憶力、視覺空間能力。患者根據公布的標準被分為帕金森病輕度認知功能障礙患者和已診斷的老年癡呆癥患者。

在研究之初共有36名患者（20.2%）復合帕金森病輕度認知功能障礙的標準。在研究之初認知功能正常的患者（n=142）中，帕金森病輕度認知功能障礙的累積發生率隨訪1年后為9.9%，3年后為23.2%，5年后為28.9%。總體而言，在5年的研究期間39.1%的在研究之初已是帕金森病輕度認知功能障礙的患者或期間發生帕金森病輕度認知功能障礙的患者進展為癡呆。帕金森病輕度認知功能障礙持續1年的癡呆轉化率為59.1%，而在第一年認知正常的參與者為7.2%（調整后的比值比為16.6，95%可信區間為5.1–54.7，P＜0.001）。在研究結束時27.8%的在研究之初已是帕金森病輕度認知功能障礙的患者和24.2%研究期間發展為帕金森病輕度認知功能障礙的患者恢復正常的認知，但在那些持續帕金森病輕度認知功能障礙的患者中連續隨訪2次恢復率下降至9.4%。與認知功能正常的患者相比，在隨訪前3年帕金森病輕度認知功能障礙恢復的患者在隨后發生癡呆的風險增加（調整后的比值比為10.7，95%可信區間為1.5–78.5，P=0.019）。

由此可見，早期帕金森病輕度認知功能障礙，無論是持續或恢復到正常的認知，對于帕金森病患者預測老年癡呆癥具有預后判斷價值。

【8】PNAS：天然化合物角鯊胺有望用于帕金森病臨床治療 

據科學家報道一種天然化合物能夠通過阻斷導致帕金森病的分子途徑從而抑制毒性物質的產生。這些初步研究結果表明這種叫做角鯊胺的化合物有望得到多種途徑開發用于治療帕金森病。相關研究結果發表在國際學術期刊PNAS上。

在這項新研究中，研究人員發現角鯊胺也能夠顯著抑制α-突觸核蛋白形成毒性聚集體的過程，該過程被認為能夠引發一系列分子事件最終導致帕金森病的發生。研究人員在細胞和線蟲模型上檢測了角鯊胺的作用。在正常情況下，α-突觸核蛋白能夠幫助神經化學信號在神經元之間進行有效傳遞，但是當這種蛋白發生功能失調開始聚集成塊就會形成毒性顆粒損傷腦細胞。研究人員發現角鯊胺能夠通過競爭結合突觸小泡上的α-突觸核蛋白結合位點阻止這種蛋白的異常聚集，借助這種替換方式，角鯊胺可以顯著降低毒性顆粒的形成速率。

研究人員還發現角鯊胺能夠抑制這些毒性顆粒的毒性作用。他們對線蟲進行了基因改造在線蟲的肌肉細胞內過表達α-突觸核蛋白。隨著線蟲的發育，α-突觸核蛋白形成的聚集體會導致線蟲發生癱瘓，而角鯊胺能夠阻止癱瘓的發生。

這些結果表明角鯊胺或可用于帕金森病的治療，至少可以改善帕金森病的癥狀。不過還需要進一步的研究確定角鯊胺究竟能帶來什么樣的作用，目前也仍然不清楚角鯊胺能否到達帕金森病發生的主要腦部區域。研究人員計劃在美國進行一項利用角鯊胺治療帕金森病的臨床試驗。