急性骨髓性白血病（AML）是在骨髓和血液細胞中快速生長的一類癌癥，正如我們上下班時需要識別員工證一樣，ENL 蛋白以同樣的方式為 AML 的治療打開了新大門。來自德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的一項研究的結(jié)果揭示了 ENL 促進了白血病的進展，相關(guān)論文于 3 月 1 日發(fā)表在《自然》雜志上。

研究團隊使用 CRISPR 工具敲除了白血病細胞中的 ENL，使之無法讀取到組蛋白乙酰化的數(shù)據(jù)，從而抑制癌癥基因的表達。

“我們的研究表明，ENL 是 AML 疾病維持所需，”研究的通訊作者，表觀遺傳學(xué)和分子致癌研究的副教授 Xiaobing Shi 博士說， “ENL 的敲除導(dǎo)致了抗白血病效應(yīng)，抑制了白血病細胞在體內(nèi)與體外的生長。值得注意的是，破壞 ENL 的功能進一步使白血病細胞對 BET 抑制劑致敏。”

這項新研究表明，ENL 蛋白促進了 AML 的進展。用 BET 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑的一類實驗藥物治療 ENL 可能是有效治療 AML 的方式。

“靶向表觀遺傳閱讀器代表了一類我們認為具有臨床前景的抗癌治療思路，”論文的第一作者，表觀遺傳學(xué)和分子致癌作用研究助理教授 Hong Wen 博士說， “我們的研究表明 ENL 是一種調(diào)節(jié)致癌程序的染色質(zhì)閱讀器，因此，可以將 ENL 建立為 AML 的潛在藥物靶點。”（閱讀原文）

除了這項重大突破，在攻克白血病的征程中，還有哪些重要成果，本文梅斯醫(yī)學(xué)小編為您一一盤點。

【1】NEJM：突破！單克隆抗體藥物治療惡性白血病療效或明顯優(yōu)于化學(xué)療法 

日前，刊登在國際著名雜志New England Journal of Medicine上的一篇研究報告中，來自21個國家的101個研究中心的研究人員進行了一項III期臨床試驗，結(jié)果表明，在治療惡性急性淋巴細胞白血病（ALL）上，單克隆抗體藥物博納吐單抗（Blinatumomab）要比標準的化學(xué)療法更為有效。

該項研究由安進公司以及德州大學(xué)安德森癌癥中心等機構(gòu)的研究人員進行，研究者將18歲及以上的405名患者指定接受博納吐單抗治療或化療治療，結(jié)果表明博納吐單抗治療組患者的總體生存期明顯延長了，患者的生存中值達到了7.7個月，而化療組患者僅為4個月；同時博納吐單抗治療組患者療法后12周內(nèi)的疾病緩解率也提高了，有34%的患者達到了完全緩解率，而化療組僅為16%，同時研究者還發(fā)現(xiàn)，博納吐單抗治療組患者的治療副作用率也較低。

在過去三十年里，利用密集性化療策略治療體系能夠明顯改善新診斷ALL患者的預(yù)后表現(xiàn)，而且患者的疾病完全緩解率能夠達到85%至90%，患者的長期生存率能夠達到30%至50%，但很多B細胞型的ALL患者最終會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)而且會死于一系列并發(fā)癥，國際上公認的標準治療手段就是幫助患者長時間維持疾病緩解，以便于患者能夠接受同種異體或供體捐獻的干細胞移植進行治療。

研究者Hagop Kantarjian說道，在ALL復(fù)發(fā)的成年患者中，利用標準療法治療的緩解率為18%至44%，但患者疾病的緩解時間非常短暫；這些患者的主要目標就是誘發(fā)機體出現(xiàn)足夠長的疾病緩解時間以便其能夠更好地接受干細胞移植療法；這項研究中，每個治療組中都有24%的患者會接受異基因干細胞的移植療法。

【2】J Cancer：蘇州大學(xué)教授構(gòu)建出可準確預(yù)測白血病的網(wǎng)絡(luò)生物標志物 

日前來自蘇州大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心的學(xué)者發(fā)表論文于Journal of Cancer，名為基于基因表達和蛋白之間相互作用的數(shù)據(jù)，構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)生物標志物可準確預(yù)測白血病。

該研究整合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和基因表達數(shù)據(jù)，在系統(tǒng)層面上對白血病的關(guān)鍵基因進行模塊化分析，構(gòu)建可以為診斷白血病提供依據(jù)的網(wǎng)絡(luò)生物標志物。首先，我們選擇蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫 PINA 和數(shù)據(jù)庫 GeneGo中白血病相關(guān)基因，重建白血病特異性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。接下來，進一步整合基因表達數(shù)據(jù) 以識別具有白血病相關(guān)性的活性模塊。最后，評估候選網(wǎng)絡(luò)生物標志物的診斷性能。最終得到一個包含97個基因和400條映射關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)用于準確診斷白血病。功能富集分析結(jié)果顯示，該網(wǎng)絡(luò)標志物中的基因主要富集在白血病等癌癥相關(guān)通路上。

網(wǎng)絡(luò)生物標志物相比于單個標志物可以更加有效的區(qū)分白血病的疾病樣本和正常樣本。網(wǎng)絡(luò)生物標志物提供了診斷白血病的有效方法，也有助于進一步了解白血病的分子基礎(chǔ)。

【3】Blood：毛細胞白血病診斷與治療共識

毛細胞白血病（HCL）是一種罕見的慢性B細胞白血病，常以全血細胞減少和脾臟腫大為特點。近年來，隨著治療領(lǐng)域的巨大進步，患者的反應(yīng)率明顯提高，生存預(yù)后得以改善，疾病復(fù)發(fā)及適當(dāng)?shù)脑僦委煼桨溉允钱?dāng)前的研究熱點。毛細胞白血病基金會召開了一次國際會議，確定了HCL的診治共識，以指導(dǎo)臨床決策。

圖  毛細胞

一、診斷

對于疑診為HCL的患者，需進行以下檢查（表1）：

表1  診斷建議

二、一線治療

表2  一線治療建議

三、療效反應(yīng)評估

表3  療效反應(yīng)評估標準

四、治療

表4  治療建議

【4】STM：通用CAR-T成功治療2例B細胞急性淋巴細胞白血病 

一項新的分析報告顯示，兩名診斷患有復(fù)發(fā)性兒童期癌癥的嬰兒，在用盡幾乎所有其他治療方案未能奏效的情況下，接受了使用基因工程改造的T細胞的首次人體實驗治療后，在長達10-16個月期間成功維持完全緩解狀態(tài)。過去這種基于細胞的方法一直難以在幼兒中實施。

在美國所有兒科癌癥病例中，高達25％案例屬于B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）。目前臨床的用于治療1歲和10歲之間的兒童急性淋巴細胞白血病有幾種選擇，但是這些方法對于不到1歲的嬰兒來說通常具有更差的預(yù)后。

盡管修飾的或嵌合抗原受體（CAR）T細胞已經(jīng)被證明在治療ALL中高度有效，但是這些癌癥殺傷細胞必須從每個個體患者產(chǎn)生，這對于沒有足夠量的健康T細胞以啟動CAR-T治療的那些人來說是不可行的，比如說，非常年幼的孩子。為了尋找更好的替代方案，Waseem Qasim及其同事開發(fā)了一種新方法，克服了目前T細胞治療的這一重大障礙。

這種方法采用TALEN基因編輯技術(shù)（是一種經(jīng)典的，但是復(fù)雜的技術(shù)，不如CRISPR/CAS9方便），通過慢病毒產(chǎn)生一種通用的CAR19，也稱為universal CAR19 (UCART19) T cells，這種采用基因編輯精確調(diào)節(jié)并制備的CAR-T治療技術(shù)展示出巨大的應(yīng)用前景。

2例患者中，其中一例在術(shù)后兩個月皮膚出現(xiàn)了移植免疫癥狀，但是在接受類固醇治療和骨髓移植后病癥消退;另一個患兒沒有經(jīng)歷任何與方案相關(guān)的顯著并發(fā)癥，甚至沒有接受作為后繼治療的骨髓移植。兩個嬰兒在接受治療后的28天內(nèi)進入完全緩解，并且自此保持無白血病10和16個月。

【5】科學(xué)家在急性髓系白血病的誘導(dǎo)分化療法研究中取得進展 

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）是一種高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。AML的傳統(tǒng)治療主要采用大劑量聯(lián)合化療，但此療法副作用大、復(fù)發(fā)率高。急性早幼粒細胞白血病(APL)是AML的一種亞型，與大多數(shù)AML化療預(yù)后不良相比，針對APL的全反式維甲酸(ATRA)誘導(dǎo)分化療法預(yù)后良好，這一結(jié)果提示誘導(dǎo)分化療法有望應(yīng)用于AML的治療。

ATRA等誘導(dǎo)分化劑誘導(dǎo)白血病細胞分化常依賴蛋白激酶C（PKC）的激活，因此PKC是白血病誘導(dǎo)分化治療的重要靶點。PKC亞型的異常表達和活性增高在白血病的形成和分化過程起著重要作用。經(jīng)典的PKC激動劑如PMA均是極強的白血病誘導(dǎo)分化劑。

中國科學(xué)院昆明植物研究所研究員趙勤實研究組與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員從玉文研究組合作，發(fā)現(xiàn)莢迷屬植物Viburnum odoratissimum 枝葉中分離得到的vibsanine A是一種新型的誘導(dǎo)分化劑（圖1）。Vibsanine A通過靶向作用于PKC，可誘導(dǎo)髓系白血病細胞分化，導(dǎo)致胞外蛋白激酶ERK1和ERK2激活，降低c-Myc表達，從而緩解AML裸鼠移植瘤模型的病程進展（圖2）。該項研究成果不僅發(fā)現(xiàn)了一類新型的AML誘導(dǎo)分化劑，而且以vibsanine A作為工具分子，深入揭示了PKC的病理生理學(xué)特征和作為藥物靶標的價值，為誘導(dǎo)分化療法治療AML提供了重要的科學(xué)依據(jù)。

【6】Cell：混合性白血病基因機制被揭示 

來自美國西北大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種罕見的致死性兒童白血病的遺傳促發(fā)因子，并找到了能用于阻止這種白血病癌細胞增殖的一種靶向分子療法。過去二十年間，科學(xué)家們一直希望能了解這種罕見白血病的分子機制，最新研究在分子水平上提出了一種有效治療方法，這對于治療其它類型的癌癥也具有重要意義。

  

這一研究成果公布在1月5日的Cell雜志上，領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是西北大學(xué)教授Ali Shilatifar，他在H3K4me領(lǐng)域做了很多奠基性的工作，發(fā)現(xiàn)了酵母中的H3K4甲基化酶復(fù)合物COMPASS，另外一個主要貢獻是發(fā)現(xiàn)了白血病發(fā)病過程中，MLL融合蛋白對Hox基因的調(diào)控作用。其研究組曾在Science雜志上公布了組蛋白突變與癌癥之間的關(guān)聯(lián)，指出一種稱為K-to-M的突變通過招募脫甲基化酶（如KDM3B）使得附近H3.3蛋白K9殘基上的染色質(zhì)脫甲基化，從而影響疾病發(fā)生。

急性白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，特點為造血細胞的某一系列在骨髓中惡性增生，并進入血流浸潤各組織器官，其中混合性白血病（mixed lineage leukaemia，MLL）是一組本質(zhì)有相當(dāng)大區(qū)別的急性白血病，這類疾病很難治療，在美國被確診的兒童只有不到10％至20％能存活超過5年。

在最新這項研究中，Shilatifar教授等人發(fā)現(xiàn)當(dāng)錯誤染色體11出現(xiàn)斷裂，與19號染色體等其它非11號染色體融合在一起的時候，就會引發(fā)混合性白血病。這個突變產(chǎn)生的蛋白就是這種急性白血病的病理成因。

目前大多數(shù)MLL相關(guān)研究主要集中在錯誤的11號染色體拷貝上，但是人體存在兩個11號染色體拷貝，因此Shilatifard教授希望能分析野生型11號染色體。研究組成員發(fā)現(xiàn)兒童白血病的單個細胞中具有極低水平的由野生型MLL基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。由此他們提出，如果他們可以提高野生型MLL蛋白的水平，就能用以取代導(dǎo)致癌癥發(fā)生的突變，從而治療白血病。

研究人員經(jīng)過細致的分子和生化篩查，發(fā)現(xiàn)了一種能維持野生型MLL溫度，并干擾突變蛋白的化合物，為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，他們在培養(yǎng)物中培養(yǎng)混合性白血病細胞，并將其移植到小鼠中。然后他們將治療化合物注射到小鼠中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型MLL恢復(fù)到了健康水平，也阻止了白血病細胞的迅速生長。目前這一組研究人員嘗試合成更有效的化合物，希望能在芝加哥進行一項I期臨床試驗。

 

【7】J. Med. Chem：合肥研究院研制出可同時作用于慢性白血病和胃腸間質(zhì)瘤的雙靶點抑制劑 

近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強磁場科學(xué)中心研究員劉靜課題組和劉青松課題組針對慢性髓細胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤研發(fā)出一種新型的具有獨特結(jié)合模式的高活性BCR-ABL/c-KIT激酶雙靶點抑制劑CHMFL-ABL/KIT-155。該研究成果以Discovery of 4-Methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl) phenyl)-3-((1-nicotinoylpiperidin-4-yl)oxy)benzamide(CHMFL-ABL/KIT-155) as a Novel Highly Potent Type II ABL/KIT Dual Kinase Inhibitor with a Distinct Hinge Binding 為題在線發(fā)表于美國化學(xué)會期刊《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01290）。

慢性髓細胞白血病（CML）是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性癌癥，約占成人白血病的15%。研究表明BCR-ABL融合基因的異常表達及突變在CML的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過程中起到關(guān)鍵作用，而BCR-ABL激酶是經(jīng)過臨床驗證的治療CML的有效藥物作用靶點。胃腸間質(zhì)瘤是一種惡性程度極高的胃腸道癌癥，病理學(xué)研究表明c-KIT激酶的過度表達及異常激活在胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展以及惡化中起到主導(dǎo)性的作用。目前，靶向BCR-ABL/c-KIT激酶的慢性髓細胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤的小分子抑制劑藥物如伊馬替尼已經(jīng)在臨床上大量使用并取得了良好的治療效果，但同時也存在著進口藥物價格昂貴和產(chǎn)生耐藥等局限性。因此，臨床上仍然需要具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的“Me Too”或者“Me Better”藥物用于相關(guān)疾病的治療。

該團隊繼前期研發(fā)的高選擇性BCR-ABL激酶抑制劑CHMFL-ABL-053/CHMFL-ABL-074和高選擇性c-KIT激酶抑制劑CHMFL-KIT-110之后，通過基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計等方法又成功發(fā)現(xiàn)了一種新型高活性的靶向BCR-ABL/c-KIT的II型激酶抑制劑CHMFL-ABL/KIT-155。該抑制劑在體外對于BCR-ABL/c-KIT激酶展現(xiàn)出極強的抑制活性（IC50: 46 nM/75 nM），并可以有效抑制BCR-ABL陽性白血病細胞以及胃腸間質(zhì)瘤細胞的增殖。藥代動力學(xué)研究表明其口服半衰期為2.8h，絕對生物利用度為47%，具有較好的成藥性。在臨床前動物模型實驗中，CHMFL-ABL/KIT-155可以有效抑制慢性髓細胞白血病腫瘤和胃腸間質(zhì)瘤在小鼠體內(nèi)的增長，100mg/kg/d的劑量針對以上兩種腫瘤的抑制率分別為66.8%（優(yōu)于伊馬替尼的31.9%抑瘤率）和46.5%，同時對小鼠并未表現(xiàn)出明顯的毒性。

目前，該研究成果已經(jīng)申請了專利保護。該項研究獲得了**青年**、萬人計劃青年拔尖人才、中科院百人計劃和國家自然科學(xué)基金等項目的支持。